時(shí)間：2022-09-13 01:47:09
開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇藥學(xué)申報(bào)材料，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
2008年度**省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研課題（包括中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合、民族醫(yī)藥）即日起開始受理，請(qǐng)根據(jù)《**省中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目計(jì)劃管理暫行辦法》組織有關(guān)單位積極申報(bào)。現(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)通知如下：
一、本期研究內(nèi)容及申報(bào)要求，請(qǐng)參考《2008年度**省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研項(xiàng)目招標(biāo)指南》（以下簡稱《申報(bào)指南》）（見附件1）。
二、今年只設(shè)立面上項(xiàng)目
申請(qǐng)面上項(xiàng)目的條件：按照我省總體規(guī)劃要求，以提高臨床療效和中醫(yī)藥學(xué)術(shù)水平為目的，充分反映我省中醫(yī)藥發(fā)展的特點(diǎn)，符合我省中醫(yī)藥發(fā)展的需要，立足于國內(nèi)前沿水平，立題依據(jù)充分，科研設(shè)計(jì)合理，技術(shù)路線清晰可行，經(jīng)費(fèi)預(yù)算合理。
三、申報(bào)書填寫的申報(bào)單位名稱必須與單位公章名稱一致。申報(bào)項(xiàng)目及人員等要求按照我局的科研管理辦法執(zhí)行。
四、各地（含有關(guān)單位）中醫(yī)藥科技主管部門負(fù)責(zé)本地區(qū)、本單位課題申報(bào)和組織初審，并在初審的基礎(chǔ)上，向我局報(bào)送進(jìn)入終審的申請(qǐng)書，數(shù)額不得超過限額（見附件2）。我局將負(fù)責(zé)組織終審。
五、立項(xiàng)后，請(qǐng)各單位加強(qiáng)管理與監(jiān)督，凡未按規(guī)定結(jié)題或鑒定的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，三年內(nèi)不得再次申請(qǐng)**省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目，并按1:1比例減去該單位下一年度申報(bào)名額。
六、申請(qǐng)書的填寫
（一）申請(qǐng)書：申請(qǐng)書錄入模板請(qǐng)各申報(bào)單位自行網(wǎng)上下載。
網(wǎng)址：
（二）根據(jù)申請(qǐng)書的要求填寫好各項(xiàng)內(nèi)容。填寫方法和注意事項(xiàng)詳見模板首頁使用注意。有關(guān)藥物制劑研究的課題，必須由獻(xiàn)方人及項(xiàng)目主要研究者填寫完整中藥制劑表（“六、中藥制劑”一欄）。研究時(shí)限一般為2年（除“科研項(xiàng)目招標(biāo)指南”中明確的研究時(shí)限外）,統(tǒng)一從2008年10月開始計(jì)算。
七、申報(bào)辦法
（一）申報(bào)材料要求：今年實(shí)行限額申報(bào)，申請(qǐng)書由各地（各有關(guān)單位）中醫(yī)藥科技主管部門審核初評(píng)后，按限額數(shù)統(tǒng)一上報(bào)（限額申報(bào)表見附件2）。申請(qǐng)材料包括：
1．申請(qǐng)書一式4份：申請(qǐng)書用復(fù)印紙A4規(guī)格打印，其中1份為原件，附磁盤1張（報(bào)各地主管部門用作網(wǎng)上申報(bào)時(shí)使用）。每份申報(bào)書第3頁后面須附立項(xiàng)查新報(bào)告。指定查新單位如下：**省中醫(yī)研究所中醫(yī)藥信息研究室、廣州中醫(yī)藥大學(xué)圖書館、**省醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所。
2．各地按限額申報(bào)的科研課題清單一份。
（二）網(wǎng)上申報(bào)方法：各地中醫(yī)藥科技主管部門負(fù)責(zé)將申報(bào)課題從網(wǎng)上申報(bào)1份。
網(wǎng)址：
網(wǎng)上申報(bào)時(shí)間：各地市衛(wèi)生局2008年4月18-23日，其它單位4月23-28日，每項(xiàng)課題必須在網(wǎng)上申報(bào)成功后才能進(jìn)入評(píng)審。
關(guān)鍵詞：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑；申報(bào)資料；申報(bào)程序
中圖分類號(hào)：R197文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2008）07-090-02
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑(下稱醫(yī)院制劑)是醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，在過去的若干年內(nèi)，對(duì)解決臨床醫(yī)療急需、特需用藥，彌補(bǔ)市場(chǎng)藥品短缺發(fā)揮過十分重要的作用。近年來，由于國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，國家藥品監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)院制劑的生產(chǎn)提出了更高的規(guī)范性要求，先后出臺(tái)了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》［1］(試行)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》［2］(試行)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)辦法》［3］(試行)等，其中硬件建設(shè)所需巨額投入就讓多數(shù)醫(yī)院望而卻步，成為一道難以逾越的門檻。不少醫(yī)院因此放棄制劑生產(chǎn)，制劑數(shù)量迅速下滑。與此同時(shí)，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)和申報(bào)過程中出現(xiàn)了一些不規(guī)范的地方。對(duì)此，筆者通過對(duì)江蘇省部分醫(yī)院的調(diào)研，談?wù)剬?duì)醫(yī)院制劑發(fā)展的淺顯見解。
1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑概述
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)配制、自用的固定處方制劑，不同于藥品監(jiān)管部門正式批準(zhǔn)
上市的藥品。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種，患者可在醫(yī)院藥房憑醫(yī)師處方購得。
20世紀(jì)90年代前，我國醫(yī)藥工業(yè)基礎(chǔ)較差，藥品供應(yīng)不能滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要，醫(yī)院藥學(xué)工作者為保證臨床治療用藥，自行配制一些工藝簡單的如酊、水、糖漿、膏之類的制劑。初期制劑室的設(shè)施、設(shè)備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均無明確的要求及規(guī)定，多數(shù)為手工操作，在一定程度上緩解了供需矛盾。長期以來，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑實(shí)行的是備案管理，沒有實(shí)行嚴(yán)格的注冊(cè)審批制度。1985年施行的《藥品管理法》第十九條規(guī)定，醫(yī)療單位配制的制劑，必須根據(jù)臨床需要并按規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。1989年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院藥劑管理辦法》第十六條對(duì)審批程序進(jìn)行了細(xì)化，但制度過于寬松，使得各醫(yī)療機(jī)構(gòu)競相配制一些水平低、短平快的品種，造成制劑品種泛濫。直到于2005年8月1日起施行的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》(試行)(以下簡稱《辦法》)的出臺(tái)，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的管理步入全面規(guī)范化的軌道。
2 江蘇省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)與申報(bào)的現(xiàn)狀及問題
2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)與申報(bào)的現(xiàn)狀
自2004年7月1日起，我國藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)全部符合GMP要求，GMP的實(shí)施推動(dòng)了我國制藥工業(yè)的發(fā)展，也帶動(dòng)了我省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的飛躍，藥品生產(chǎn)能力得到極大提高，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)得到豐富和完善，藥品短缺狀況已成為歷史。在這種情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑面臨著非常嚴(yán)峻的考驗(yàn)，調(diào)研結(jié)果顯示，我省到目前為止現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種達(dá)1841種。江蘇省食品藥品審評(píng)中心藥品審評(píng)科對(duì)南京市鼓樓醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、南京總醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院、南通醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、蘇州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過座談的方式進(jìn)行了走訪調(diào)研，在調(diào)研的6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)個(gè)中獲得GMP認(rèn)證的僅有2家，大部分醫(yī)院制劑室環(huán)境達(dá)不到取得GMP的認(rèn)證要求。
2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在研發(fā)與申報(bào)過程中存在的問題
2.2.1 制劑名稱未按國家命名原則命名
有些申報(bào)機(jī)構(gòu)容易混淆概念，使用商品名稱或者使用自己的單位名稱為制劑命名。分析可能原因是由于申報(bào)人員沒有通過任何方式對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)的程序及要求進(jìn)行學(xué)習(xí)，仍舊習(xí)慣使用老的辦法為自己的制劑命名。
2.2.2 證明性文件不完整
有醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供證件批準(zhǔn)時(shí)間已過期，還有提供的GMP劑型范圍中不包含申報(bào)制劑的劑型。
2.2.3 標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿不規(guī)范
大多醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠按照要求起草，但也有很多不規(guī)范現(xiàn)象，例如缺少要求項(xiàng)目、不按實(shí)填寫不良反應(yīng)、禁忌等。有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)新法規(guī)沒有認(rèn)真閱讀，造成了許多錯(cuò)誤。
2.2.4 處方組成、來源、理論依據(jù)及使用背景情況不清晰
處方的來源要具體介紹該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的使用情況，涉及到申報(bào)材料和一部分試驗(yàn)的情況，所以必須據(jù)實(shí)起草，并能在核查中提供處方使用情況的證據(jù)，在工作中發(fā)現(xiàn)有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)為了免報(bào)資料做虛假證明該處方的使用時(shí)間等情況；處方的理論依據(jù)既為方解，必須以中醫(yī)理論為指導(dǎo)進(jìn)行起草。
2.2.5 配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料不完善、不真實(shí)
工作中發(fā)現(xiàn)，有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在起草該資料時(shí)沒有按試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行，存在虛假現(xiàn)象，有的出粉率太高，有些老的保密方中的藥材名稱與現(xiàn)在法定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的有差距，找不到出處來源，有的沒有做裝量差異的檢驗(yàn)項(xiàng)目，使專家審評(píng)時(shí)對(duì)穩(wěn)定性等問題產(chǎn)生懷疑。
2.2.6 質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料不嚴(yán)謹(jǐn)
該項(xiàng)資料也是申報(bào)中比較重要，需要客觀提供的資料，其中要求提供各味藥材及輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)說明是何種標(biāo)準(zhǔn)，如藥典、地方標(biāo)準(zhǔn)，如無法定標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)單位自行擬訂標(biāo)準(zhǔn)的研究試驗(yàn)資料，可以查到標(biāo)準(zhǔn)的必須按照法定標(biāo)準(zhǔn)提供該味藥材的種屬、產(chǎn)地、有效成分等；工作中發(fā)現(xiàn)有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供不出法定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥味陳述不清晰等問題。
2.2.7 制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明不規(guī)范
這個(gè)項(xiàng)目是醫(yī)療機(jī)構(gòu)在申報(bào)過程中最容易不規(guī)范行為的，例如格式、說法、語言、文字等不嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，有的藥味進(jìn)行化學(xué)色普法鑒別，有虛假行為，不認(rèn)真完成實(shí)驗(yàn)用虛假照片頂替，或者有一張照片用于多個(gè)含有該藥味的制劑當(dāng)中，出現(xiàn)雷同情況等，顯微鑒別時(shí)因復(fù)方制劑，所以干擾比較大，要求技術(shù)含量比較高，該項(xiàng)目資料在審評(píng)和核查過程中都是重中之重。問題的根源在于，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有辦法自行完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，在委托過程中容易出現(xiàn)造假行為，隨著各級(jí)藥監(jiān)部門核查力度的加大，對(duì)原始試驗(yàn)記錄核查的規(guī)范化，這種造假行為越來越無所遁形。
2.2.8 制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料不全面
大多醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以認(rèn)真完成穩(wěn)定試驗(yàn)，并真實(shí)記錄試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)還存在試驗(yàn)時(shí)間短、提供數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、不真實(shí)、偽造數(shù)據(jù)、檢查項(xiàng)目少、不做加速實(shí)驗(yàn)等情況，還有機(jī)構(gòu)含糊其詞，不記錄準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)記錄，使用“符合要求”等模糊的語言進(jìn)行表述，都是不規(guī)范和不允許的。主要原因可能是因?yàn)獒t(yī)療機(jī)構(gòu)為了可以盡快配制制劑而提前拿出結(jié)果，來減少申報(bào)時(shí)間，根本解決辦法應(yīng)該規(guī)定每個(gè)劑型的最短穩(wěn)定性試驗(yàn)期限，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠真實(shí)反映該制劑的有效期等情況。
3 對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑前景的思考
3.1 準(zhǔn)確把握制劑定位，修訂制劑執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種，一旦市場(chǎng)上有相應(yīng)的品種供應(yīng)，應(yīng)及時(shí)將其從制劑管理范圍中剔除。同時(shí)應(yīng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)再評(píng)價(jià)，本著臨床必須療效確切、質(zhì)量可控、標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)?shù)囊螅皶r(shí)修訂《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》和相應(yīng)制劑標(biāo)準(zhǔn)，淘汰療效一般或不確切、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不完善及有市售藥品替代的制劑。
3.2 調(diào)整制劑結(jié)構(gòu)，控制制劑室規(guī)模
目前，在制藥工業(yè)迅速發(fā)展，大量制劑品種被替代或商品化的情況下，除制劑需求量大的專科醫(yī)院、中醫(yī)院、大型綜合醫(yī)院外，一般不應(yīng)再審批《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》。隨著制劑品種逐步減少，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)及時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整，停止注射劑（輸液和小容量注射劑）配制，主要以配制外用制劑為主。通過政策調(diào)控，嚴(yán)格控制或縮小制劑室規(guī)模。
3.3 簡化程序建立有效管理方式
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑自身存在著劑型多、批量少、使用周期短等特點(diǎn)，其生產(chǎn)方式與制藥企業(yè)截然不同。一般制劑多為手工操作，崗位分工不細(xì)，配制過程簡單，因此，不宜設(shè)置名目繁多的各種記錄，而應(yīng)實(shí)行突出重點(diǎn)環(huán)節(jié)控制、體現(xiàn)GMP宗旨、可操作性強(qiáng)的表格式管理。
3.4 利用現(xiàn)有資源，探索集中配制模式
由于制劑品種的迅速萎縮，多數(shù)“三級(jí)醫(yī)院”的制劑用量不足藥品份額的1%，醫(yī)院如自辦制劑室勢(shì)必造成巨大的資源浪費(fèi)。因此，應(yīng)對(duì)臨床急需使用的制劑（包括中藥和西藥制劑）在醫(yī)療機(jī)構(gòu)間調(diào)劑使用做出合理的規(guī)定。或者充分利用經(jīng)過GPP認(rèn)證制劑室，集中配制加工制劑，解決臨床使用制劑問題。
4 結(jié)語
在國家法律法規(guī)日益健全，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)日益興盛的現(xiàn)在，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑受到了較大的沖擊和影響，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該適時(shí)做出調(diào)整以適應(yīng)不斷變化的市場(chǎng)要求，繼續(xù)發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床特殊治療用藥中難以替代的重要作用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)與申報(bào)時(shí)需遵照國家規(guī)定進(jìn)行，并完善和加強(qiáng)管理力度，控制并杜絕不規(guī)范行為的發(fā)生。
參考文獻(xiàn)：
［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范(試行)［S］.2001，3(13).
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.05.002
中圖分類號(hào)：R2-03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2013）05-0004-03
根據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）的要求，軟膠囊是將提取物、液體藥物或與適宜輔料混勻后采用滴制法或壓制法密封于軟質(zhì)囊材中的膠囊劑型。軟膠囊劑型在國外發(fā)展很快，適合于非水溶性、遇濕熱不穩(wěn)定、光敏感、易氧化及揮發(fā)性的原料，它能掩蓋內(nèi)容物的不良?xì)馕叮庑蚊烙^，攜帶方便，且密封嚴(yán)密，不易揮發(fā)，可有效提高產(chǎn)品質(zhì)量。保健食品是聲稱具有特定保健功能或者以補(bǔ)充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品，2003年《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》頒布以來，申報(bào)保健食品的申請(qǐng)人逐漸將中藥加入到保健食品配方中，中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)的醫(yī)藥和養(yǎng)生文化，是保健食品開發(fā)研制的重要理論基礎(chǔ)和有效的物質(zhì)來源，同時(shí)也是發(fā)展保健食品的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將這樣的配方制成軟膠囊劑型保健食品在近年來批準(zhǔn)的產(chǎn)品中也悄然增多。
目前，保健食品可以使用的原料為國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的可用于保健食品的、衛(wèi)生部公布或者批準(zhǔn)可以食用的以及生產(chǎn)普通食品所使用的原料（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號(hào)）。本文以國家食品藥品監(jiān)督管理局保健食品審評(píng)中心后臺(tái)數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，對(duì)2006-2010年已批準(zhǔn)的、配方中含有《藥典》（一部）收載的中藥（及其炮制品）且產(chǎn)品劑型為軟膠囊的保健食品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)近年來產(chǎn)品批準(zhǔn)情況及審評(píng)中存在的問題進(jìn)行分析，其中涉及原料使用《藥典》（一部）的中藥約50余種，涉及到的保健食品近300余個(gè)。
1 近年軟膠囊劑型的保健食品申報(bào)和審批情況分析
1.1 申報(bào)軟膠囊劑型保健食品情況分析
軟膠囊劑型是藥品、食品的新劑型，自國家食品藥品監(jiān)督管理局審批保健食品以來，軟膠囊劑型的保健食品申報(bào)和批準(zhǔn)均呈上升趨勢(shì)，2010年批準(zhǔn)的軟膠囊保健食品150余個(gè)，從圖1可以看出申請(qǐng)人對(duì)此劑型的熱度也越來越高。
1.2 申報(bào)含中藥的軟膠囊劑型保健食品情況分析
將中藥及其提取物制成軟膠囊劑型既能保持產(chǎn)品的美觀，還能掩蓋不良?xì)馕叮捎谥兴幍奶匦詻Q定其作為軟膠囊的內(nèi)容物可能會(huì)出現(xiàn)成型不好等問題，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2006-2010年，軟膠囊劑型的保健食品中配方含有中藥的產(chǎn)品基本維持在四成左右（見表1），不予批準(zhǔn)含中藥的軟膠囊保健食品占所審批的含中藥的軟膠囊保健食品比率呈逐年明顯下降趨勢(shì)，這可能與配方篩選、生產(chǎn)設(shè)備升級(jí)更新有關(guān)。
2.1 配方內(nèi)容物的選擇
軟膠囊中可填充各種油類或?qū)δ覛o溶解作用的油狀液體、混懸液，膠囊內(nèi)容物一般包括原料（中藥提取物）、稀釋劑、乳化劑和助懸劑。能夠用于生產(chǎn)保健食品的所有原輔料，都需要符合保健食品的有關(guān)要求，不得使用不符合要求的原輔料。
2.1.1 原料 原料的選擇通常與產(chǎn)品申報(bào)的保健功能密切相關(guān)，同時(shí)所選擇的原料能否適合加工成型也是產(chǎn)品能否制成軟膠囊的關(guān)鍵。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在已批準(zhǔn)的保健食品軟膠囊產(chǎn)品中，常見原料有蜂膠、紅景天、人參、西洋參、枸杞子、黃芪、銀杏葉、當(dāng)歸、葛根、刺五加、羊藿等（包括上述原料提取物）作為配方原料，申報(bào)功能多是增強(qiáng)免疫力、緩解體力疲勞、輔助降血脂等功能。通常中藥原料無法通過簡單的粗加工直接壓制而成，都需要經(jīng)提取、精制等工序后制成浸膏或粉末，再與其他輔料混合為內(nèi)容物。在與其他輔料混合前，原料提取物為粉末的，粒度通常應(yīng)在80目以下，否則影響膠丸接縫的粘黏；此外還應(yīng)考察提取物的吸濕性等因素[1]，以防壓丸時(shí)漏丸現(xiàn)象的發(fā)生；對(duì)于中藥經(jīng)提取后為浸膏的，由于浸膏具有黏稠性強(qiáng)，與空氣接觸時(shí)易吸濕，受熱易軟化的特點(diǎn)，在生產(chǎn)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制浸膏含水量，防止與其他輔料混合后影響囊皮質(zhì)量穩(wěn)定[2]。
2.1.2 稀釋劑 稀釋劑是用來增加內(nèi)容物的流動(dòng)性、保證制劑裝量準(zhǔn)確穩(wěn)定的，保健食品中對(duì)水不溶性或脂溶性原料多選用黏度小、性質(zhì)穩(wěn)定的植物油類作為稀釋劑，常見有大豆油，玉米油、色拉油等，這些油類介質(zhì)分散效果好，且黏度較低，可以增加內(nèi)容物的流動(dòng)性，一般可見的植物油與藥材提取物的比例為1.1～1.3∶1，油量過多或過少都可能影響內(nèi)容物流動(dòng)性，造成產(chǎn)品漏油等不合格現(xiàn)象發(fā)生。保健食品審評(píng)中也可見使用PEG-400作為內(nèi)容物的稀釋劑，有報(bào)道顯示PEG-400能吸收囊殼水分，內(nèi)容物中水溶性成分向囊壁滲透，使囊殼變硬，影響崩解時(shí)限[3]，但根據(jù)部分申請(qǐng)人提供的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的數(shù)據(jù)可以看出，對(duì)配方中內(nèi)容物、囊殼比例的設(shè)計(jì)合理，在保質(zhì)期（通常為2年）內(nèi)也未見出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格的現(xiàn)象。
2.1.3 乳化劑和助懸劑 在制備軟膠囊時(shí)，中藥或其提取物無論是粉末還是浸膏，僅與油類基質(zhì)混合時(shí)容易沉積，在灌裝時(shí)會(huì)導(dǎo)致裝量不準(zhǔn)。因此，為了保持混懸液有良好的流動(dòng)性，通常加入乳化劑、助懸劑與基質(zhì)熔融，經(jīng)膠體磨、乳化儀等設(shè)備混勻分散后得到較為細(xì)膩的內(nèi)容物，從而改變內(nèi)容物的流動(dòng)性，提高沉降比確保混懸液的穩(wěn)定性[4]。在保健食品中常見使用蜂蠟、卵磷脂，多數(shù)申請(qǐng)人都根據(jù)配方原料特點(diǎn)，通過試驗(yàn)來選擇比較合理的比例。
2.2 囊殼的選擇
軟膠囊的囊殼原料選擇和配比不僅關(guān)系到產(chǎn)品美觀，而且是決定囊殼穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵之一，通常由明膠、增塑劑（如甘油）、水及附加劑構(gòu)成，保健食品中常見加入的附加劑有遮光劑、色素、防腐劑等。通常內(nèi)容物可能隨貯存時(shí)間的延長而影響軟膠囊的質(zhì)量，使軟膠囊變硬，崩解時(shí)限不合格，因此，囊殼原料的選擇顯得十分重要。有研究顯示，對(duì)于中藥類軟膠囊在制備過程中，可以加入延緩囊殼硬化速度的原料，如山梨糖醇、5%PEG、增塑劑等[5-6]。
2.3 工藝條件控制
目前，軟膠囊劑型的保健食品絕大多數(shù)采用壓制法一次成型，需要有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員熟練地操作設(shè)備，如模具壓口的弧度和噴體噴射時(shí)間、溫度都可能影響軟膠囊的質(zhì)量。同時(shí)軟膠囊壓丸、定型、干燥對(duì)工藝環(huán)境的要求也比較嚴(yán)格，如壓丸間為保持膠液較好的流動(dòng)并維持一定黏度，也要保證能夠壓出合格的半成品，車間應(yīng)恒溫恒濕，否則制出的軟膠囊容易出現(xiàn)蹩丸、裂丸等不合格產(chǎn)品；干燥間的溫度、濕度也應(yīng)恒定，以控制囊皮含水量，保證軟膠囊的成型穩(wěn)定，因此，通常需要使用其他設(shè)備如除濕機(jī)、空調(diào)等來保證產(chǎn)品加工的生產(chǎn)環(huán)境，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定[7-8]。
2.4 質(zhì)量要求
保健食品限定特定人群使用，對(duì)食用量有規(guī)定，不同于普通食品；它不同于藥品，不能用于疾病治療。因此，對(duì)于保健食品的質(zhì)量要求既不同于藥品，又不同于普通食品。保健食品注冊(cè)審評(píng)對(duì)于軟膠囊質(zhì)量的要求：感官要求外觀應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象；應(yīng)選定適合的標(biāo)志性成分（對(duì)于含中藥的保健食品，通常應(yīng)選擇該中藥特征性成分）；還要求對(duì)崩解時(shí)限、砷、鉛、汞、微生物等進(jìn)行檢測(cè)，并必須符合國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于中藥直接入藥的，還應(yīng)將農(nóng)藥殘留（如六六六、滴滴涕等）列入理化指標(biāo)；此外，對(duì)軟膠囊中加入色素、防腐劑的種類和加入量（如檸檬黃、胭脂紅等）均有要求，對(duì)于GB2760（食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)）、《藥典》有限量要求的，均應(yīng)檢測(cè)并設(shè)定限定值。
3 未獲批準(zhǔn)的含中藥軟膠囊保健食品情況分析
針對(duì)近幾年申報(bào)和批準(zhǔn)的含中藥的軟膠囊保健食品進(jìn)行分析，該類產(chǎn)品不予批準(zhǔn)率呈下降趨勢(shì)，不予批準(zhǔn)的原因有以下幾個(gè)方面。
3.1 送審樣品不合格
根據(jù)保健食品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定，申請(qǐng)人在申報(bào)保健食品時(shí)應(yīng)提交最小市售包裝樣品。審評(píng)中我們發(fā)現(xiàn)，部分送審樣品膠囊殼堅(jiān)硬，內(nèi)容物或有明顯分層，或應(yīng)為油狀而實(shí)為稠膏狀等現(xiàn)象，樣品與企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中感官描述不一致；還可見從配方看，產(chǎn)品內(nèi)容物應(yīng)為透明液體而樣品帶有明顯絮狀物，產(chǎn)品滲油、漏油等產(chǎn)品質(zhì)量不合格的現(xiàn)象。在有效期內(nèi)的樣品通常能夠很好的反映產(chǎn)品配方是否合理，工藝是否穩(wěn)定，從而判斷產(chǎn)品質(zhì)量是否合格。因此，對(duì)送審樣品的檢查是保健食品注冊(cè)審評(píng)判定的重要依據(jù)之一。
3.2 原輔料不符合相關(guān)法律法規(guī)
產(chǎn)品的原料不在保健食品使用原料范圍內(nèi)，未做有關(guān)安全性試驗(yàn)，所用原料不符合保健食品規(guī)定（如卵磷脂使用合格品而非一級(jí)品），保健食品加工中使用的加工助劑不在國標(biāo)要求內(nèi)，如中藥原料提取精制時(shí)使用三氯甲烷，而三氯甲烷不在GB2760可使用的加工助劑名單內(nèi)等。
3.3 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝不合理
在對(duì)申報(bào)資料審評(píng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分產(chǎn)品中藥提取工藝不合理，如膠囊內(nèi)容物由多種原料組成，而僅采用攪拌法進(jìn)行混合；產(chǎn)品成型工藝路線和參數(shù)不合理，如蜂蠟未經(jīng)熔融而直接加入到內(nèi)容物中、中藥原料未經(jīng)滅菌直接粉碎加入到軟膠囊內(nèi)容物中等。
3.4 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告不合格
對(duì)于在申報(bào)資料中試驗(yàn)單位出具的試驗(yàn)報(bào)告（包括衛(wèi)生學(xué)和穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告）或產(chǎn)品復(fù)檢報(bào)告出現(xiàn)產(chǎn)品微生物、崩解時(shí)限、過氧化值等超過相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)檢報(bào)告中產(chǎn)品的標(biāo)志性成分超出企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)范圍，或試驗(yàn)報(bào)告與復(fù)檢報(bào)告標(biāo)志性成分檢測(cè)值相差過大，申請(qǐng)人無法解釋原因等的保健食品均未獲批準(zhǔn)。
3.5 其他原因
在不予批準(zhǔn)的產(chǎn)品中，還出現(xiàn)個(gè)別產(chǎn)品申報(bào)工藝資料前后不一致，如配方與中試投料的原料或食用量比例不一致等現(xiàn)象。
4 討論與建議
4.1 將產(chǎn)品質(zhì)量放在第一位
保健食品的特點(diǎn)之一是消費(fèi)者可以長期食用而不對(duì)機(jī)體產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害。我們?cè)趯?duì)一些生產(chǎn)含中藥的軟膠囊保健食品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核時(shí)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)規(guī)模參差不齊、對(duì)品牌產(chǎn)品重視度和人員素質(zhì)等方面差別較大，例如對(duì)于中藥原料的前處理，通常通過提取精制將有效成分濃縮、去除有害成分以達(dá)到發(fā)揮保健功能、縮小食用量的目的，但中藥提取率及提取物的有效成分受到中藥產(chǎn)地、季節(jié)、工藝參數(shù)等多種因素的影響，因此，為保證不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定應(yīng)需多方面把關(guān)，而少部分生產(chǎn)企業(yè)采用直接購買中藥提取物，與輔料混合后壓制軟膠囊，此做法看似簡化了保健食品生產(chǎn)過程，但由于目前國家尚未對(duì)中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)一管理，未對(duì)提取物的工藝、質(zhì)量提出強(qiáng)制要求，因此，為長期生產(chǎn)保健食品而能否保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定埋下隱患。
4.2 慎重選擇產(chǎn)品劑型
軟膠囊劑型固然有其諸多的優(yōu)點(diǎn)，但并非所有的原料都適合制成這種劑型。審評(píng)中除上述問題外，我們還發(fā)現(xiàn)部分產(chǎn)品中藥原料用量大，或經(jīng)提取后提取率高，與輔料混合制成的產(chǎn)品規(guī)格也大，或?qū)е旅咳辗卯a(chǎn)品粒數(shù)較多，給消費(fèi)者服用帶來一定困難。雖然目前因申報(bào)資料中軟膠囊劑型選擇不合理而不予批準(zhǔn)的保健食品占少數(shù)，但由于劑型選擇不當(dāng)而產(chǎn)生的質(zhì)量問題卻很常見，我們發(fā)現(xiàn)盡管申請(qǐng)人在研發(fā)過程中做了3批穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示產(chǎn)品合格，但經(jīng)2年的常溫放置，產(chǎn)品崩解時(shí)限明顯增加，膠囊變形、變硬，甚至漏油的現(xiàn)象也并不少見。
4.3 如實(shí)提供申報(bào)材料
申請(qǐng)人通常在完成產(chǎn)品的研發(fā)過程后，往往忽略對(duì)申報(bào)材料的充分準(zhǔn)備，部分申請(qǐng)人為了保密配方和工藝，甚至提供虛假或錯(cuò)誤的申報(bào)資料，在含中藥的軟膠囊產(chǎn)品中，此類現(xiàn)象較為明顯，如囊皮配方不合理，中藥提取精制的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)，壓丸、定型、干燥的溫濕度明顯不合理等。在技術(shù)審評(píng)過程中審評(píng)專家會(huì)對(duì)申報(bào)資料提出審評(píng)意見，而對(duì)于多次無法說明或不合理的生產(chǎn)工藝會(huì)做出不予批準(zhǔn)的審評(píng)結(jié)論。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)保健食品資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)，這關(guān)系到今后產(chǎn)品能否進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)、能否保證產(chǎn)品質(zhì)量合格。
4.4 加強(qiáng)申報(bào)前的基礎(chǔ)研究
中藥類保健食品具有中國特色，消費(fèi)者往往希望通過長期食用保健食品來調(diào)節(jié)機(jī)體功能，因此，生產(chǎn)者必須重視產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。以中藥為原料的軟膠囊類保健食品，如何采用中藥特有的炮制技術(shù)，在傳統(tǒng)的加工方法基礎(chǔ)上采用先進(jìn)的提取分離技術(shù)來發(fā)揮中藥類保健食品的功效是申請(qǐng)人研發(fā)工作的重要部分。對(duì)原料配方、囊皮組成和生產(chǎn)工藝參數(shù)的選擇須在大量的試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行，應(yīng)減少盲目追求研發(fā)速度，求“新”求“異”。目前，現(xiàn)行有效的《保健食品注冊(cè)管理辦法》（試行）第三十六條指出保健食品生產(chǎn)工藝不得變更，因此研發(fā)工作不充分有可能造成日后批量生產(chǎn)不可行、產(chǎn)品質(zhì)量不合格的現(xiàn)象。加強(qiáng)申報(bào)前基礎(chǔ)研究還包括對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核定，如對(duì)標(biāo)志性成分/功效成分的選擇和測(cè)定方法的考察等，這不僅有利于申請(qǐng)人、技術(shù)審評(píng)專家對(duì)產(chǎn)品全面評(píng)價(jià)，更便于日后監(jiān)管部門的監(jiān)管。
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化學(xué)工程專業(yè)個(gè)人簡歷表格
基本信息 ? 姓名： xxx 先生 身份證： 610104197612313*** 照片 民族： 漢 目前所在地： 成都 年齡： 30 歲 戶口所在地： 成都 婚姻狀況： 未婚 ? ? 求職意向及工作經(jīng)歷 人才類型： 全職 應(yīng)聘職位：
化學(xué)工程類、 理科類、 生物工程類
工作年限： 3 職稱： 中級(jí) 求職類型： 全職 可到職日期： 一個(gè)星期 月薪要求： 面議 希望工作地區(qū)： 北京市上海市成都 個(gè)人工作經(jīng)歷： 1996-XX，西北大學(xué)化學(xué)學(xué)院 1997-1999擔(dān)任過院報(bào)編輯，校學(xué)生會(huì)學(xué)習(xí)小組干事。 1998.10-1999.5從槐米和蕎麥皮中提取蘆丁工藝研究 1999.2～XX.6從蕎麥皮中提取纖維素，對(duì)纖維素與馬來酸等接支反應(yīng)，合成纖維素的衍生物 1999.9～1999.10河南洛陽中原油田分析測(cè)試中心實(shí)習(xí) XX.9-XX.12四川自貢(中昊)晨光化工研究院 XX.9～XX.12四川自貢(中昊)晨光化工研究院環(huán)氧樹脂車間實(shí)習(xí)工作 XX.1～XX.7四川自貢(中昊)晨光化工研究院環(huán)氧樹脂車間實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任技術(shù)員，負(fù)責(zé)車間生產(chǎn)中間體的檢測(cè)，車間生產(chǎn)問題解決和部分應(yīng)用產(chǎn)品開發(fā)（環(huán)氧樹脂稀釋劑，環(huán)氧樹脂灌封料和環(huán)氧樹脂模具） XX.8～XX.12四川自貢(中昊)晨光化工研究院工程中心環(huán)氧樹脂研究組，參與開發(fā)一種電子級(jí)酚醛環(huán)氧樹脂和新建車間的設(shè)計(jì)，申報(bào)材料的整理，前期實(shí)驗(yàn)的總結(jié)等工作，并成功進(jìn)行了中試。 XX.1～XX.8西安新興絕緣材料廠擔(dān)任技術(shù)研發(fā)和廠長助理工作，主要負(fù)責(zé)車間生產(chǎn)，新產(chǎn)品的開發(fā)和產(chǎn)品報(bào)批等工作。。 教育背景 畢業(yè)院校： sichaun daxue 最高學(xué)歷： 碩士 畢業(yè)日期： XX-7 所學(xué)專業(yè)一： 生物學(xué)類 所學(xué)專業(yè)二： ? 受教育培訓(xùn)經(jīng)歷： 本科 XX 年畢業(yè)于 西北大學(xué)化學(xué)系有機(jī)合成 專業(yè) 主要從事植物有效成分的分離和其衍生物的合成研究 碩士 XX 年畢業(yè)于 四川大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物化學(xué)與分子生物學(xué) 專業(yè) 主要從事植物蛋白的功能研究 語言能力 外語： 英語 外語水平： 熟練 國語水平： 精通 粵語水平： 一般 工作能力及其他專長 本人具有較強(qiáng)和廣泛的專業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)，較強(qiáng)的學(xué)習(xí)能力和合作精神，具有化工和生物制劑等工作經(jīng)歷。參與完成多項(xiàng)國家和省市研究項(xiàng)目，并完成多篇科技論文，得到同事和領(lǐng)導(dǎo)老師的好評(píng)。 在化學(xué)方面，天然產(chǎn)物有效成分的提取，有機(jī)合成和高分子材料合成與應(yīng)用比較熟悉。 在生物學(xué)方面，生物化學(xué)的基本操作技能（蛋白提取、分離、檢測(cè)（如：Western檢測(cè)，熒光分析檢測(cè)，蛋白基本性質(zhì)的檢測(cè)等）；植物體功能蛋白的分離和提取，多克隆抗體的制備），基本分子實(shí)驗(yàn)技能（PCR，DNA/RNA的提取和大腸桿菌表達(dá)等）。對(duì)生物藥學(xué)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和要求較為熟悉。 在儀器的使用方面，能夠使用多種儀器（ 紫外光譜UV, 紅外光譜IR,原二色譜 CD, 熒光光譜FL，快速液相色譜FPLC, PAM2100葉綠素?zé)晒猓咝б合嗌VHPLC等），并對(duì)主要分析儀器（核磁NMR，紫外光譜UV, 紅外光譜IR,原二色譜 CD, 熒光光譜FL等）的結(jié)果能夠準(zhǔn)確分析。 在工作中，本人能夠盡職盡責(zé)，吃苦耐勞，有責(zé)任心和團(tuán)隊(duì)集體精神。 在生活上，本人熱愛運(yùn)動(dòng)，喜歡羽毛球，籃球運(yùn)動(dòng)。寫作能力好，喜歡讀書，上網(wǎng)等休閑類活動(dòng)。
閱讀延伸：簡歷寫作的七忌
不要像寫論文那樣準(zhǔn)備厚厚的一本。企業(yè)看一份簡歷的時(shí)光個(gè)別不會(huì)超過5分鐘,沒有哪個(gè)企業(yè)引導(dǎo)會(huì)有耐煩讀你的;專著gps監(jiān)控系統(tǒng),要擅長捉住要點(diǎn),建議長度不要超過2頁a4紙。
不要把那些跟職位和工作無關(guān)的興致喜好都一股腦地寫進(jìn)去,比方游覽、看小說、唱歌、鋼琴九級(jí)等等,這些興趣愛好通常不會(huì)給你加分。
不要把在學(xué)校的各科成就單都附上,你是去企業(yè)應(yīng)聘,不是申請(qǐng)出國留學(xué)。當(dāng)然,假如你的學(xué)習(xí)成績特殊優(yōu)秀,那你就寫上曾經(jīng)持續(xù)幾年拿過一等獎(jiǎng)學(xué)金或者成績?nèi)昙?jí)第多少名等,這就足夠了。
簡歷不要設(shè)計(jì)得過于富麗,這會(huì)讓用人單位感到你太會(huì)包裝本人,把功夫都用在了表面上,甚至以為你的簡歷是請(qǐng)專門的美術(shù)職員;裝飾出來的。
與應(yīng)聘職位無關(guān)的工作經(jīng)驗(yàn)不要寫。根據(jù)用人單位的性質(zhì)、對(duì)職位的要求,供給出足以向用人單位證明自己才能的背景材料就可以了。
簡歷中不要八面玲瓏地展現(xiàn)你的所有方面才干,這樣用人單位會(huì)抓不住重點(diǎn)。
摘要：文章根據(jù)GAP(Good Agricultural Practice，中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的要求，對(duì)溫莪術(shù)基地建設(shè)中的不確定因素進(jìn)行分析探討。為規(guī)范實(shí)施GAP認(rèn)證檢查提出了意見。
關(guān)鍵詞：溫莪術(shù)；認(rèn)證；因素；GAP
中圖分類號(hào)：R2－03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673－7717(2007)07－1511－02
溫郁金(Curcuma wengyujin Y.H. Chert.et C.Ling.)是多年生草本姜科植物，它的地下莖習(xí)稱溫莪術(shù)，塊根習(xí)稱溫郁金，是浙八味之一。因生產(chǎn)成本提高，前幾年種植面積大幅縮小。由于溫莪術(shù)揮發(fā)油含量較其他莪術(shù)高，目前主要用作原料供提取揮發(fā)油。莪術(shù)油具有抗病毒、抗腫瘤等作用。隨著莪術(shù)油制劑市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)大，筆者在2005年年初在瑞安陶山建立了溫莪術(shù)GAP種植基地，現(xiàn)就其GAP實(shí)施及認(rèn)證的問題進(jìn)行探討。
1 理解GAP實(shí)質(zhì)是實(shí)施GAP的前提
GAP是從保證中藥材質(zhì)量出發(fā)，控制影響藥材生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素，規(guī)范藥材生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)及全過程。其核心是藥材質(zhì)量要求的，真實(shí)(具有地道性，種質(zhì)鑒定清楚)，優(yōu)質(zhì)(有效成分或活性成分要達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn))，可控(生產(chǎn)過程環(huán)境因素的可控制性)，穩(wěn)定(有效成分達(dá)到藥典要求，且含量波動(dòng)在一定范圍內(nèi))，實(shí)質(zhì)是用科學(xué)的、合理的、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的中藥材。
現(xiàn)行GAP有10章共57條。GAP的條款僅僅指明所要達(dá)到的目標(biāo)，并沒有羅列出實(shí)現(xiàn)具體目標(biāo)的具體辦法和途徑。因此GAP的實(shí)施，必須強(qiáng)調(diào)從實(shí)際出發(fā)，堅(jiān)持“以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向，以科學(xué)技術(shù)為依托，以農(nóng)業(yè)種植為基礎(chǔ)，以龍頭企業(yè)為主體”的原則，筆者應(yīng)根據(jù)溫莪術(shù)這一品種制定出自己的實(shí)施方案，確保在產(chǎn)前、產(chǎn)中、產(chǎn)后全過程以科技為動(dòng)力，促進(jìn)和保證中藥材生產(chǎn)的現(xiàn)代化、規(guī)范化，切不能急功近利，一哄而起和“一刀切”，防止坑農(nóng)、害農(nóng)、違背科學(xué)規(guī)律的事件發(fā)生。
2 GAP實(shí)施中不確定因素的分析
中藥材GAP與藥品GMP、GSP相比起步較晚，涉及面廣，實(shí)施過程中的不確定因素也大大增多。
2．1 GAP基地建設(shè)模式的多樣性中藥材GAP基地，是中藥產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。“定單農(nóng)業(yè)”的方式促使GAP基地的組織機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)多樣性。如公司+基地+農(nóng)戶、公司+科研+基地+農(nóng)戶、農(nóng)場(chǎng)建基地、科研+農(nóng)戶聯(lián)組等。而筆者采取的方式正是公司+科研+基地+農(nóng)戶，因此面對(duì)著千變?nèi)f化的市場(chǎng)需求，風(fēng)云莫測(cè)的環(huán)境生態(tài)，千千萬萬分散的農(nóng)戶，復(fù)雜、多變的因素直接影響著GAP的有效實(shí)施。
2．2 GAP實(shí)施過程的系統(tǒng)性溫莪術(shù)GAP實(shí)施是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，由溫莪術(shù)生物系統(tǒng)、環(huán)境系統(tǒng)和管理系統(tǒng)組成，涉及到醫(yī)藥、農(nóng)林、科技、技術(shù)監(jiān)督、環(huán)保等部門；從種子－生長－發(fā)育－收獲－形成商品的過程中要素眾多，關(guān)系交錯(cuò)，要做到溫莪術(shù)質(zhì)量的穩(wěn)定、可靠，就必須控制生產(chǎn)全過程及其環(huán)境條件。中藥材正是通過植物或動(dòng)物本身(種質(zhì)和自身生長發(fā)育)、人類調(diào)控(栽培技術(shù))和環(huán)境(空氣、水、土壤、肥料等)的綜合而得到的產(chǎn)品。種質(zhì)選育的成敗、田間管理的好壞、生產(chǎn)科研投入的多少等因素，對(duì)GAP的實(shí)施影響極大。
2．3 文件管理和SOP制定的可操作性為穩(wěn)定和提高溫莪術(shù)產(chǎn)量和質(zhì)量，GAP實(shí)施中必須實(shí)行統(tǒng)一種子種苗、統(tǒng)一栽培技術(shù)、統(tǒng)一施肥除草、統(tǒng)一灌溉排水、統(tǒng)一防治病蟲害、統(tǒng)一采收加工的“六統(tǒng)一”管理。必須結(jié)合實(shí)際，制定達(dá)到GAP要求的文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。SOP的制定是企業(yè)的行為，其文件的編制應(yīng)內(nèi)容準(zhǔn)確，具有可操作性，防止照搬照抄和模棱兩可，語言應(yīng)確切、易懂、條理清楚，對(duì)具體操作能做出指示性說明，一定要具有很強(qiáng)的實(shí)用性和針對(duì)性。
2．4 GAP實(shí)施對(duì)知識(shí)和人才要求的復(fù)合性溫莪術(shù)CAP內(nèi)容廣泛，專業(yè)性強(qiáng)，涉及中藥學(xué)、農(nóng)學(xué)、畜牧學(xué)、法學(xué)和管理科學(xué)等。在實(shí)施過程中，還需要遺傳育種學(xué)、植物化學(xué)及藥用植物栽培學(xué)等專業(yè)知識(shí)，而目前非常缺乏知識(shí)結(jié)構(gòu)多樣化的復(fù)合性人才，存在學(xué)藥學(xué)的不太懂田間質(zhì)量控制、學(xué)農(nóng)業(yè)的不太懂藥用植物學(xué)和中藥鑒定學(xué)的現(xiàn)象，面對(duì)CAP實(shí)施中出現(xiàn)的技術(shù)問題，專業(yè)人員難以應(yīng)對(duì)自如，不利于發(fā)現(xiàn)和解決苗頭性和關(guān)鍵性難題。
3 以規(guī)范操作應(yīng)對(duì)CAP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查
藥品認(rèn)證，是藥監(jiān)部門對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位實(shí)施相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給相應(yīng)認(rèn)證證書的過程。為做好GAP認(rèn)證工作，國家制定了《中藥材GAP檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》，共104．條，其中植物藥材檢查項(xiàng)目78項(xiàng)，即產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境0301－0505：種質(zhì)和繁殖材料0701－1001；藥用植物栽培管理1101－1602；采收與初加工2601－3301；包裝、運(yùn)輸與貯藏3401－3905；質(zhì)量管理4001－4401；人員和設(shè)備4501－5102；文件管理5201－5402。由于GAP實(shí)施中不確定因素較多，在認(rèn)證準(zhǔn)備和迎接檢查過程中，必須統(tǒng)籌安排，最大程度減少不確定因素的影響，使GAP實(shí)施向著正確、規(guī)范的軌道發(fā)展。
3．1 關(guān)于申報(bào)材料的準(zhǔn)備 申請(qǐng)認(rèn)證所有資料應(yīng)用A4紙打印并標(biāo)明資料的目錄及頁碼；《中藥材CAP認(rèn)證申請(qǐng)表》填寫應(yīng)內(nèi)容準(zhǔn)確、完整，并與申報(bào)資料相符，字跡清晰，不得涂改、復(fù)印；單獨(dú)分開不能裝訂在申報(bào)資料內(nèi)；所有圖紙均不用施工圖，僅用平面布局圖，圖紙最好彩打。色澤鮮明，并標(biāo)明功能間名稱；所有資料收集整理好后按目錄裝訂成冊(cè)。企業(yè)在認(rèn)證檢查組到達(dá)前，須將應(yīng)檢資料集中管理，并按檢查項(xiàng)目相對(duì)應(yīng)的部分進(jìn)行分類歸口，做到線條清晰。應(yīng)對(duì)自如。主要應(yīng)做好以下準(zhǔn)備工作：剔除與認(rèn)證范圍無關(guān)的其它資料，按照申報(bào)的認(rèn)證范圍是什么，就準(zhǔn)備什么相關(guān)資料的要求準(zhǔn)備資料。要有專人對(duì)資料進(jìn)行分類、審查，特別要注意各種記錄前后、左右一致性。要按照認(rèn)證檢查條款進(jìn)行歸檔并編制資料目錄，資料與條款對(duì)應(yīng)，檢查組要哪一條，保證能提供相對(duì)應(yīng)的文檔資料。認(rèn)證資料總負(fù)責(zé)人，不僅要熟知資料構(gòu)成，主要內(nèi)容，與檢查項(xiàng)目對(duì)應(yīng)的各項(xiàng)資料的分布，還要能與檢查組進(jìn)行及時(shí)交流、溝通和配合。
3．2 關(guān)于現(xiàn)場(chǎng)檢查的準(zhǔn)備，GAP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查一般為3天時(shí)間，習(xí)慣上常按照先硬件后軟件的程序檢查。即先檢查種植區(qū)現(xiàn)場(chǎng)周圍環(huán)境、初加工現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、設(shè)備、倉儲(chǔ)設(shè)施、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室等硬件；后檢查機(jī)構(gòu)與人員培訓(xùn)、檢驗(yàn)、文件管理等軟件及與有關(guān)人員面談。現(xiàn)場(chǎng)檢查情況是CAP認(rèn)證檢查中最重要的一部分內(nèi)容，在104項(xiàng)認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)條件做出評(píng)判的就有53項(xiàng)。在認(rèn)證檢查中，企業(yè)應(yīng)精心做好：一是真實(shí)全面反映生產(chǎn)基地的基本面貌，對(duì)質(zhì)量控制點(diǎn)應(yīng)設(shè)置狀態(tài)標(biāo)志和指示牌。集中并合理布局核心示范區(qū)。二是加工、包裝及倉儲(chǔ)條件要與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。藥材加工應(yīng)分區(qū)，包裝符合《中國藥典》對(duì)品種的規(guī)定，倉儲(chǔ)按GAP管理，滿足溫濕度、養(yǎng)護(hù)條件要求。三是質(zhì)量管理體系健全，人員職責(zé)明確，運(yùn)行規(guī)范。儀器與設(shè)備、試品儲(chǔ)存、藥材指標(biāo)、留樣觀察、微生物限度檢定等場(chǎng)所均按GAP規(guī)范布局和管理。
3．3 關(guān)于各項(xiàng)記錄報(bào)告文件的準(zhǔn)備，CAP實(shí)施的要求是達(dá)到：“有章可循、照章辦事、有案可查。生產(chǎn)全過程的記錄是全部操作行為及其取得結(jié)果的真實(shí)反映。CAP基地的水質(zhì)、土壤、大氣、環(huán)境質(zhì)量評(píng)價(jià)的資料，種質(zhì)與繁殖、采收與加工、包裝與運(yùn)輸、人員培訓(xùn)與質(zhì)量管理等控制點(diǎn)的行為都應(yīng)有真實(shí)的記錄。農(nóng)藥殘留量、重金屬含量的檢測(cè)報(bào)告，種子、菌種在生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)過程中的檢驗(yàn)檢疫報(bào)告及產(chǎn)地、環(huán)境對(duì)中藥有效成分影響評(píng)價(jià)報(bào)告等必須分類登記。尤其是SOP的執(zhí)行是自我質(zhì)量審評(píng)的依據(jù)，是一個(gè)可靠的追溯系統(tǒng)，企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行文件的管理及歸檔保管制度，做到記錄齊全，報(bào)告真實(shí)。文件規(guī)范，賬、卡、物相吻合。以便查找和利用有關(guān)資料。
和同期回國做藥的人相比，魯先平是為數(shù)不多熬下來的人之一，并迎來了第一個(gè)藥―西達(dá)本胺的誕生。在業(yè)內(nèi)人士眼中，這個(gè)藥比前幾年被衛(wèi)生部前部長陳竺譽(yù)為“兩彈一星”的抗癌藥凱美納更具創(chuàng)新價(jià)值。
但和同期回國做CRO的人相比，魯還沒有取得商業(yè)上的成功，公司既未上市也未盈利;和新加入的做藥的人相比，魯?shù)膭?chuàng)新性不再獨(dú)樹一幟，現(xiàn)在創(chuàng)新藥公司如雨后春筍。與魯所經(jīng)歷的蠻荒時(shí)代不同，這批做藥的人擁有更好的融資環(huán)境、更完善的產(chǎn)業(yè)鏈，已經(jīng)無須再重走魯探索過的小徑。
“這么多年看著他走過來，并且非常成功地把產(chǎn)品開發(fā)出來，確實(shí)印證了創(chuàng)業(yè)第一得有創(chuàng)業(yè)激情，第二得耐得住寂寞，第三得經(jīng)得住打擊。先平在這中間體驗(yàn)了很多的酸甜苦辣。”魯?shù)呐笥殃惲?duì)《創(chuàng)業(yè)家》說。2011年，陳力加入了創(chuàng)業(yè)者的行列，他創(chuàng)辦的華領(lǐng)醫(yī)藥被視為新一代中國新藥研發(fā)公司的代表，支持者正是CRO行業(yè)的成功者李革。
如果留在美國，魯?shù)乃幰苍S可以更早出來。在中國，它生在一個(gè)資本環(huán)境惡劣的時(shí)代，公司一度瀕臨清算;14年的時(shí)間里，有4年多是在藥審中心等待。他的好友李革曾多次提醒他“在中國的大環(huán)境不適合研發(fā)新藥”。
起死回生
西達(dá)本胺首次向藥監(jiān)局遞交申請(qǐng)是2005年。這一年，是魯先平最艱難的日子。4年之前融來的600萬美元―當(dāng)時(shí)中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最大的一筆融資―就要花光，有股東提出剩點(diǎn)兒總比什么都不剩要強(qiáng)，董事會(huì)開始討論清算。
魯理解股東的舉動(dòng)。在美國成功創(chuàng)過一次業(yè)后，他2000年回國。當(dāng)時(shí)盛傳中國的“納斯達(dá)克”將開，融資之時(shí)各方已計(jì)劃好將來的退出。魯先平提前算好了賬：做藥三年一個(gè)坎，這600萬美金可以完成臨床前，屆時(shí)再融第二筆錢。回國創(chuàng)業(yè)之初，他還有個(gè)更樂觀的打算，將研發(fā)放在美國，希望美國風(fēng)投參與，臨床及生產(chǎn)放在中國，但美國的投資人那時(shí)對(duì)中國的生物醫(yī)藥創(chuàng)新并不感興趣。“我們不能有美國的這一攤了，就將研發(fā)全部放于中國。”魯說。
中國的“納斯達(dá)克”夢(mèng)也跟著破滅。“創(chuàng)業(yè)板沒開，影響很大，后面融資很難。”魯又將希望寄托在產(chǎn)業(yè)基金門下，找到國內(nèi)多家藥廠談合作。“基本上你能想得出來的我都見過，都不成功。”
“那時(shí)候中國的醫(yī)藥界，由于我們的藥品管理法對(duì)新藥的定義沒有改變，企業(yè)的創(chuàng)新價(jià)值得不到體現(xiàn)，大家在價(jià)值上談不攏。如果當(dāng)年價(jià)值能實(shí)現(xiàn)，有可能我也去創(chuàng)建其他的企業(yè)了。但歷史是不可重復(fù)了。”魯先平說。對(duì)創(chuàng)新藥價(jià)值的認(rèn)可，在中國只是近幾年的事。和魯沒能談攏的一些公司幾年后也花巨資自建研發(fā)，但取得成果者寥寥。
所以，盡管魯先平和團(tuán)隊(duì)的科研工作得到投資人的認(rèn)可，但無法退出又不知何日有回報(bào)的投資人不愿意再掏錢。找不到解決方案，公司只有關(guān)門。“作為創(chuàng)始人，你只有調(diào)整商業(yè)模式，讓投資者看到一些希望，讓資本市場(chǎng)看到一些希望，然后吸引新的投入。”
“李革說中國的大環(huán)境不適合做創(chuàng)新藥，對(duì)我來說是一個(gè)提醒。他很敏銳，發(fā)現(xiàn)中國的各項(xiàng)政策并不支持創(chuàng)新，所以后來我們做了一些商業(yè)模式調(diào)整，比如專利授權(quán)，為跨國企業(yè)服務(wù)。”
2006年，魯先平將一款候選藥物的海外權(quán)益授權(quán)給了一家美國公司。此舉不僅為這家瀕死的公司帶來了活下去的錢，還提升了公司的名氣和受關(guān)注度―中國醫(yī)藥史上首次將新藥的發(fā)明專利授權(quán)給美國公司使用。對(duì)這個(gè)“賣兒養(yǎng)女”的交易，魯先平一直很心痛。“融資好了不會(huì)在那么早的階段進(jìn)行專利授權(quán)。因?yàn)樵缙谠谘挟a(chǎn)品過大的風(fēng)險(xiǎn)本身會(huì)使得授權(quán)的收益低。而作為歷史上第一次，你完全處于最劣勢(shì)的地位。本來我們的收益會(huì)更大。”但據(jù)知情人透露，這一交易的買家是當(dāng)時(shí)的唯一買家，由于該公司本身并不具備實(shí)力，這個(gè)藥物在海外向前推進(jìn)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如人意。“你要在歷史上第一個(gè)吃螃蟹，沒辦法。如果錯(cuò)的話，只能說選擇在中國創(chuàng)業(yè)是錯(cuò)的，因?yàn)橹袊恼摺①Y本環(huán)境是這樣的。”魯先平說。
同年，微芯與跨國大藥廠羅氏公司開展了合作。這一合作歷時(shí)五年，不僅為微芯帶來每年幾百萬元的收入，也給了微芯的能力一個(gè)很好的背書。2007年，微芯完成了第二輪融資，魯先平暫時(shí)安全了。
截至目前，仍未實(shí)現(xiàn)盈利的微芯經(jīng)歷了五輪以上融資，股東多達(dá)二十多家。“2006年之前，都是我主動(dòng)找投資人。”魯說，“無論是風(fēng)投基金，還是產(chǎn)業(yè)基金，根本不行，那幾年確實(shí)非常不容易。2007年后都是投資人主動(dòng)找到微芯。”
幾輪融資中，第一輪和第二輪的一些投資者已經(jīng)得到了很好的回報(bào)，原先持股不多的創(chuàng)始人及管理團(tuán)隊(duì)股權(quán)越來越多，成了最大股東。
坎坷的融資經(jīng)歷讓魯感嘆中國的很多政策實(shí)為阻礙創(chuàng)新而設(shè)置。“當(dāng)時(shí)中國的法律導(dǎo)致了這種情況，我們的投資者也知道這一點(diǎn)。”
“我們能夠生存下來，是在漫長的時(shí)間里，讓別人了解你、認(rèn)可你，建立這么一個(gè)信任。但是很多人可能看不到或不相信這個(gè)過程而過早放棄了，或者出于自身的原因無法建立這么一個(gè)過程。”從第二輪起的投資人，幾乎都是認(rèn)識(shí)魯先平和團(tuán)隊(duì)在先，經(jīng)歷過一段時(shí)間的磨合，走到一起的。 與藥監(jiān)局一同成長
如果當(dāng)時(shí)落戶北京或上海，魯先平會(huì)得到更多政府支持。但魯卻帶著錢、技術(shù)和團(tuán)隊(duì)來到了學(xué)術(shù)和高校資源都不豐富的深圳。
“當(dāng)時(shí)我們認(rèn)可的是市場(chǎng)這只看不見的手。”魯回國的時(shí)候，中國出名的藥企是三九、太太、海王等公司，大多在深圳。“這樣的產(chǎn)品都可以賣出上億元，真正滿足臨床需要、救死扶傷的藥，不是能做得更好嗎？”對(duì)于技術(shù)，魯先平有足夠的信心，“我們從美國回來，覺得我們的技術(shù)和想法是在國際前沿的，超越了中國水平。”
“其實(shí)微芯是有機(jī)會(huì)拿到更多資助的。”魯對(duì)《創(chuàng)業(yè)家》說，“如果我們?cè)敢馊ヅ浜弦恍〇|西，可以去夸大一些東西。但是我們不要這些錢。我們不希望跟某些東西關(guān)聯(lián)太深。”和魯同城的一些公司曾在中國新藥史上引發(fā)過很多爭議，行政干涉導(dǎo)致了某些藥物的早產(chǎn)，最終造成了悲劇。“做原創(chuàng)藥，科學(xué)的真實(shí)性是我們大廈的基石，如果基石動(dòng)搖了，那后面上億的投資，上十年的時(shí)間，一個(gè)人的一輩子都要為這個(gè)錯(cuò)誤負(fù)責(zé)。如果作假，你回來創(chuàng)業(yè)是為了什么呢？那還不如在美國退休。我從來不會(huì)請(qǐng)哪位專家照顧我的項(xiàng)目。科學(xué)作假是最的，我個(gè)人非常反對(duì)。”
魯并不拒絕來自政府的支持。“我們希望成為政治家的政績之一，比如微芯的項(xiàng)目都是國家863和重大專項(xiàng)立項(xiàng)的，但要依靠自己的專業(yè)能力。我需要得到政府的支持，但是要通過正當(dāng)?shù)耐緩剑徊贿^拿的錢少一點(diǎn)。”2006年，微芯項(xiàng)目入選863計(jì)劃，獲得了400萬元的資金支持。“十一五”起，政府加大了對(duì)創(chuàng)新藥的扶持。之前，微芯的糖尿病項(xiàng)目也獲得了“十五”國家重大專項(xiàng)支持，但那個(gè)時(shí)候的支持力度是幾十萬元。
更早之前，微芯也曾中標(biāo)廣東科技局的項(xiàng)目，得到共600萬元的支持。“那個(gè)年代200萬、400萬的支持是非常大了，相當(dāng)于今天的1000萬、2000萬。”魯說。在爭取那600多萬元的支持時(shí)，魯也發(fā)現(xiàn)了中國的專利查新體制是落后的，政府的那套機(jī)制根本趕不上他們這些市場(chǎng)化的公司。
微芯擁有國資背景，多年以后，魯先平才深刻理解了“國資”意味著什么。盡管這已是一家孫子輩的國資公司，但很多手續(xù)耗時(shí)漫長，程序煩瑣，某些程序甚至要用一年時(shí)間。“所以我為什么感慨，中國所有的政策都是阻礙創(chuàng)新的。”
2005年，西達(dá)本胺向藥監(jiān)局提交申請(qǐng)時(shí)，因?yàn)榘赴l(fā)，藥監(jiān)局很多工作都陷入停滯。“即便在這個(gè)階段，我們這個(gè)針對(duì)腫瘤的創(chuàng)新藥，還是順利地走過了這段路，大概只等了11個(gè)月。因?yàn)闆]有人再來質(zhì)疑我們的真假，所以我們的運(yùn)氣非常好。”
這得益于2004年魯先平第一次與藥監(jiān)局打交道時(shí)給各方留下的深刻印象。2004年，魯?shù)谝淮蜗蛩幈O(jiān)局申報(bào)材料，那是一個(gè)糖尿病藥物，魯按照FDA的要求，準(zhǔn)備了很多細(xì)節(jié)材料，堆起來近一人高，送到廣東省藥監(jiān)局。藥監(jiān)局從未受理過這樣的申報(bào)材料，分管處長在驚訝之余決定親自陪同微芯的藥政事務(wù)人員去國家局提交申請(qǐng)。在這位處長的幫助下，國家藥監(jiān)局花了近四小時(shí)完成了不涉及任何技術(shù)的格式審查，現(xiàn)場(chǎng)接受了申請(qǐng)，之后進(jìn)入實(shí)審。
藥監(jiān)部門對(duì)這個(gè)奇怪的陌生人表示出了很大重視。魯后來聽說，中國臨床藥學(xué)會(huì)開會(huì)時(shí)，很多專家曾被問是否知道深圳微芯。之后，藥審中心很快啟動(dòng)審查。“讓我們?nèi)ジ帉弻＜议_會(huì)，一起來討論。當(dāng)時(shí)我們沒有要求，他們也沒有法律意義上的責(zé)任，但是他們主動(dòng)干了。這也就是主動(dòng)咨詢和被動(dòng)咨詢最早的雛形。”
那次審查給魯留下了深刻印象：“當(dāng)時(shí)有不少內(nèi)審專家，還有幾個(gè)外審專家。然后我們按照他們的要求，來介紹這個(gè)項(xiàng)目，大概講了半小時(shí)。講完后，最有意思的一環(huán)出現(xiàn)了，內(nèi)審專家和外審專家提問，我們要把所有的問題集中聽完，記錄下來，然后再回答。問題大概問了40分鐘。一并回答完了后，我們的水平得到了認(rèn)可。”與藥審中心的良性互動(dòng)就此奠定，所以在案的非常時(shí)期，微芯的項(xiàng)目仍獲得了向前走的機(jī)會(huì)。
雖然如此，西達(dá)本胺在研發(fā)的12年間，仍有4年多是躺在藥審中心里。“如果在美國，這個(gè)藥可能更早出來。”魯說。在各種等待的日子，魯也不斷地跟藥監(jiān)局溝通：“發(fā)明了這么一種藥，任何一個(gè)國家都會(huì)很快批準(zhǔn)的，所以我當(dāng)時(shí)跟藥監(jiān)局的領(lǐng)導(dǎo)說，病人在絕望地等，到底還要拖到哪一天？官員們也無可奈何：‘我們都在努力，中國的現(xiàn)實(shí)條件，無法一下改。’”4年等待的時(shí)間中，兩年是在等待新藥及生產(chǎn)獲批。
早在2005～2006年，魯先平就希望中國實(shí)行藥品上市許可持有人的制度，對(duì)于微芯這樣的研發(fā)型公司，不希望再自建生產(chǎn)設(shè)施。“最早是跟市局、省局溝通，省局說你跟國家局溝通，我們就給國家局寫信。后來吳楨副局長說：我們?cè)趺茨荛_放你一家，后面的出了問題怎么辦？”后來微芯只有自己建廠，而這又要花錢，幸虧得到了深圳市政府的支持。
這些年對(duì)于中國創(chuàng)新藥環(huán)境的批評(píng)，讓魯先平被媒體冠以“新藥斗士”的稱號(hào)。“回（國）來之所以是先驅(qū)、斗士，不就是從基層往上推，推得動(dòng)嗎？我只有給領(lǐng)導(dǎo)寫信。”魯先平說。
在今年的兩會(huì)上，審批及藥品上市許可人制度等問題又為人大代表與藥監(jiān)官員所熱議。吳楨副局長稱中國的藥物審評(píng)管理法規(guī)正在修改，藥監(jiān)局在增添人手，爭取加快審評(píng)速度，用三年解決審評(píng)問題，此外藥品上市許可持有人制度也將有望試點(diǎn)。這位官員的口號(hào)是“吃好藥是我們這代人的責(zé)任”。 一代過去，一代又來
2014年12月，西達(dá)本胺獲批上市。這款抗癌藥的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。在中國，這一疾病的患者并不多，這樣的疾病也尚無其他藥物可治療。該藥又稱“孤兒藥”。二期臨床后可以直接進(jìn)入生產(chǎn)銷售，這個(gè)早上市的策略也在為后來者所學(xué)習(xí)。
“2006年后，進(jìn)入臨床一期，我們看到相關(guān)指標(biāo)，就覺得這個(gè)石頭落地了。之后就是想著產(chǎn)品將來怎么盡快上市。考慮到股東回報(bào)、風(fēng)險(xiǎn)承受能力等因素，選擇了一個(gè)小的適應(yīng)癥，風(fēng)險(xiǎn)較小，能夠早日上市，有利于公司未來的融資，以支撐更多的新藥研發(fā)。”2009年，微芯將這一策略跟國家藥審中心進(jìn)行了充分的溝通，同年深圳市政府開始對(duì)微芯提供建設(shè)西達(dá)本胺生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)業(yè)化支持。
“2010年時(shí)公司的走向已經(jīng)清晰，我們的融資能力增強(qiáng)，加上863及國家重大專項(xiàng)項(xiàng)目的支持，我們做了企業(yè)發(fā)展方向的調(diào)整。”魯先平說。2010年，深圳微芯與羅氏的合作結(jié)束。“因?yàn)橐笪覀兇罅坎┦康臅r(shí)間進(jìn)行研究合作，而這樣就會(huì)讓我們的新藥無法推進(jìn)了。”那個(gè)時(shí)候，羅氏中國開始遭遇困境，跨國公司在調(diào)整中國策略。曾經(jīng)幫助魯先平渡過難關(guān)的陳力也將很快離開羅氏，創(chuàng)辦新一代的新藥研發(fā)公司華領(lǐng)醫(yī)藥。
目前，微芯的產(chǎn)品線覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫、內(nèi)分泌等幾個(gè)治療領(lǐng)域。西達(dá)本胺除了現(xiàn)有適應(yīng)癥外，關(guān)于肺癌和乳腺癌的三期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。微芯最早提交的糖尿病藥項(xiàng)目，也已進(jìn)入三期臨床。魯稱這是中國目前最大規(guī)模的注冊(cè)性的實(shí)驗(yàn)，需要一千多位病人，其中五百位要服藥一年。
“實(shí)際上微芯證明，本土的（新藥）產(chǎn)業(yè)也可以具有原創(chuàng)能力。”魯說。不同于魯時(shí)代從頭做研發(fā)，新一代的創(chuàng)業(yè)者選擇從海外買項(xiàng)目拿到中國做。“這個(gè)商業(yè)模式其實(shí)跟中國市場(chǎng)有關(guān)，是一個(gè)很好的商業(yè)模式，可以盡快占領(lǐng)某一個(gè)有需求的市場(chǎng)。但（缺憾是）沒有獲得自主的原創(chuàng)能力。”
十幾年間，魯看到很多同行消失了。“中國的資本環(huán)境不支持。藥不同于其他產(chǎn)業(yè)，它的研發(fā)投入是所有產(chǎn)業(yè)中最高的，而且受制于特殊的法律監(jiān)管。”
最初回中國創(chuàng)業(yè)時(shí)，魯希望幾年后就可以回到美國，后來變得遙遙無期。“我跟太太開玩笑，說你嫁給了一個(gè)自認(rèn)為有獨(dú)特才能的人。”對(duì)這種才能的堅(jiān)信使魯留在了中國。“我從來沒有懷疑過這種才能，不撞南墻不回頭。我用所有合法的方式來實(shí)現(xiàn)我的才能。正是這一點(diǎn)，促使我創(chuàng)建了微芯，而且堅(jiān)持了下來。我覺得我有種智慧和能力做這個(gè)事，它是我生活的目標(biāo)之一。我現(xiàn)在唯一想的是政策。其實(shí)當(dāng)年在美國創(chuàng)業(yè)環(huán)境會(huì)更好，但在中國它帶來的歷史意義不一樣。我們這些人對(duì)中國醫(yī)藥行業(yè)的歷史性的貢獻(xiàn)，我覺得非常榮幸，特驕傲。”
魯先平說如果自己再高5公分，就可能是專業(yè)排球選手了。他從小一直在業(yè)余體校田徑隊(duì)，得過全國大學(xué)生排球比賽第三名，短跑、跳遠(yuǎn)都是其強(qiáng)項(xiàng)。“我們打球的時(shí)候，哪怕輸?shù)醚澴涌斓艄饬耍€想再抓到機(jī)會(huì)贏個(gè)一兩分回來，不認(rèn)輸。”魯知道陳力也是個(gè)運(yùn)動(dòng)員，但不知道李革也曾是運(yùn)動(dòng)員，小時(shí)候的目標(biāo)就是當(dāng)冠軍。
“我們是最早的，都按照各自所堅(jiān)信的去做事情，某種意義上，我覺得每家都是成功的。”魯先平說。2006年，《自然》雜志報(bào)道了微芯等幾家中國新藥公司的故事。在魯看來，跨國企業(yè)到中國建立研發(fā)中心，也離不開他們這批回國者的示范及推動(dòng)作用。
關(guān)鍵詞：藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)；激勵(lì)與約束；問題與對(duì)策
中圖分類號(hào)：D9
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
文章編號(hào)：16723198（2015）19018902
藥品不良反應(yīng)（ADR）是指按照正常用法、用量應(yīng)用要求進(jìn)行預(yù)防和治療的過程中，發(fā)生了與治療無關(guān)的反應(yīng)，而合理的ADR監(jiān)測(cè)措施可以大大減少藥品不良反應(yīng)發(fā)生的頻率。激勵(lì)約束，即激勵(lì)約束主體根據(jù)組織目標(biāo)和人的行為規(guī)律，通過各種方式，去激發(fā)人的動(dòng)力，使人有一股內(nèi)在的動(dòng)力和要求，迸發(fā)出積極性，主動(dòng)性和創(chuàng)造性，同時(shí)規(guī)范人的行為，朝著激勵(lì)主體所期望的目標(biāo)前進(jìn)的過程。總體來說，就是通過特殊的獎(jiǎng)勵(lì)懲罰機(jī)制，來規(guī)范產(chǎn)業(yè)或公司的發(fā)展。把激勵(lì)與約束機(jī)制與藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)相結(jié)合，具有重大的意義。這可以使ADR監(jiān)測(cè)的效果更為顯著。但是我國ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)起步不久，現(xiàn)在還有很多問題。本文根據(jù)我國ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)現(xiàn)狀和藥物ADR發(fā)生的特點(diǎn)分別對(duì)ADR監(jiān)測(cè)和激勵(lì)與約束機(jī)制在ADR監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用提出問題，并且根據(jù)西方國家的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)給予相應(yīng)對(duì)策。
1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀與問題
1.1 我國現(xiàn)階段ADR發(fā)生的特點(diǎn)
1.1.1 用藥患者年齡與ADR發(fā)生的現(xiàn)象
由報(bào)道可知，女性發(fā)生ADR的幾率明顯大于男性。由于老年人本身的肝腎等器官生理功能衰退，對(duì)于藥物的代謝和排泄的能力下降，所以老年人的發(fā)生ADR的幾率較高。隨著我國社會(huì)的進(jìn)一步發(fā)展，老齡化現(xiàn)象會(huì)日趨嚴(yán)重。因此，維護(hù)老年人的用藥安全刻不容緩。兒童的ADR發(fā)生幾率也較高，這是因?yàn)閮和拇蛊鞴龠€沒有完全發(fā)育完成。此外，兒童生活環(huán)境也與成人不同，外界環(huán)境的改變也對(duì)兒童ADR的發(fā)生有一定的影響。
1.1.2 給藥途徑與ADR之間的關(guān)系
由國內(nèi)研究的基本情況可知，由靜脈給藥引起的ADR數(shù)目最多，占80%左右，其次是口服給藥。最后是其他制劑給藥，發(fā)生ADR的幾率不足百分之一。靜脈給藥相對(duì)于其他給藥途徑更容易發(fā)生ADR，這是因?yàn)樽⑸浣o藥并不經(jīng)過肝首過而藥物直接入血，靜脈輸液的PH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素等均為引發(fā)ADR的因素。還有，使用過程中藥物配伍不當(dāng)、藥品配置濃度過高、配制后放置時(shí)間過長導(dǎo)致變質(zhì)、滴注速度過快等都可以引起ADR。
1.2 我國現(xiàn)在的ADR的監(jiān)測(cè)也初有成效
1.2.1 ADR監(jiān)測(cè)體系不斷完善
近幾年，我國ADR監(jiān)測(cè)體系進(jìn)一步健全，覆蓋面積不斷擴(kuò)大。2013年，基層ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)建設(shè)得到加強(qiáng)，縣級(jí)覆蓋率達(dá)到93.8%。高于世界衛(wèi)生組織的推薦數(shù)量，表明我國藥品安全監(jiān)測(cè)水平達(dá)到了一個(gè)新的臺(tái)階。
1.2.2 信息化水平不斷提升
我國已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥安全的信息化，互聯(lián)網(wǎng)化管理，安全預(yù)警機(jī)制更為成熟可靠。2013年我國共組織調(diào)查了61條預(yù)警信息，實(shí)現(xiàn)了藥品安全問題的早發(fā)現(xiàn)，早知道。
1.2.3 拓寬風(fēng)險(xiǎn)溝通渠道，增加社會(huì)對(duì)于用藥安全的認(rèn)知程度與參與度
我國不斷提高用藥安全的宣傳，增加社會(huì)大眾用藥安全的認(rèn)識(shí)。在病人用藥時(shí)，會(huì)有藥師進(jìn)行用藥指導(dǎo)，減少用藥安全事故的發(fā)生。
1.2.4 法律越來越健全，使ADR監(jiān)測(cè)更加規(guī)范化
2013年12月28日重新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》與以往法規(guī)相比已有巨大進(jìn)步，涉及到了原有法規(guī)忽略的細(xì)節(jié)，并確定了一系列具體的違法處罰措施，規(guī)范了用藥方法及藥品管理辦法。
1.3 我國ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)也存在著問題與不足
1.3.1 ADR報(bào)告遇到的阻礙較多
在醫(yī)院臨床用藥中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥品的不良反應(yīng)，但是部分醫(yī)生的選擇不上報(bào)。原因是上報(bào)不良反應(yīng)需要經(jīng)過數(shù)個(gè)步驟，較為繁瑣，而且還要進(jìn)行后續(xù)的跟蹤記錄和ADR產(chǎn)生的原因調(diào)查等。同時(shí)病人以及家屬不能理解醫(yī)生用藥時(shí)產(chǎn)生的ADR原因，如果醫(yī)生進(jìn)行統(tǒng)計(jì)上報(bào)很容易引起醫(yī)患糾紛。
1.3.2 ADR報(bào)告主體的上報(bào)意識(shí)不高
制藥企業(yè)作為藥品的研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)，理應(yīng)承擔(dān)起ADR的監(jiān)管職責(zé)。在發(fā)達(dá)國家ADR監(jiān)測(cè)主要由制藥企業(yè)負(fù)責(zé)。但是我國大多制藥機(jī)構(gòu)由于擔(dān)心上報(bào)ADR會(huì)使自身聲譽(yù)受損，市場(chǎng)競爭力下降，所以大多選擇瞞報(bào)或謊報(bào)。
1.3.3 沒有建立起基層的ADR監(jiān)測(cè)激勵(lì)機(jī)制
所謂基層的ADR監(jiān)測(cè)激勵(lì)機(jī)制就是社會(huì)大眾的服藥患者如果出現(xiàn)非治療反應(yīng)，主動(dòng)上報(bào)藥監(jiān)部門的機(jī)制。但是由于政府和監(jiān)管部門在得到患者上報(bào)ADR之后，并沒有給予服藥患者相應(yīng)補(bǔ)償。所以服藥患者若出現(xiàn)非治療反應(yīng)，大多選擇不了了之，并不上報(bào)。
1.3.4 藥監(jiān)部門和藥廠以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物監(jiān)管人員缺乏積極性
現(xiàn)如今，藥品檢測(cè)部門所屬不盡相同，大多掛靠于其他單位，并沒有自己的機(jī)構(gòu)。藥監(jiān)人員大多也是兼職，并沒有編制。這使得食品藥品監(jiān)管人員工作熱情大大降低，嚴(yán)重影響藥品監(jiān)管。
1.3.5 我國醫(yī)藥相關(guān)法律法規(guī)不完善
我國現(xiàn)在醫(yī)藥法律法規(guī)如《藥品管理法》，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》等雖然對(duì)于ADR的報(bào)告和監(jiān)測(cè)都給與了明確的規(guī)定，但在與實(shí)際的很多問題卻沒有給予明確的規(guī)定，這導(dǎo)致我國現(xiàn)行法律對(duì)企業(yè)的約束力不強(qiáng)。
1.3.6 醫(yī)護(hù)人員專業(yè)技術(shù)水平有限及ADR監(jiān)測(cè)體系必要設(shè)備缺乏
有些偏遠(yuǎn)地區(qū)，醫(yī)護(hù)人員沒有經(jīng)過專業(yè)的訓(xùn)練。醫(yī)護(hù)人員醫(yī)療水平有限，不按照說明書及病情用藥，隨意用藥等等都會(huì)引起藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)有些地區(qū)電腦技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)并未普及，會(huì)對(duì)ADR的記錄造成極大的不便。
2 西方的發(fā)達(dá)國家ADR監(jiān)測(cè)體系中值得我們學(xué)習(xí)的內(nèi)容
2.1 西方發(fā)達(dá)國家的法律體系更為完備
以美國為例，美國主要的醫(yī)藥方面法律法規(guī)有兩個(gè)，一個(gè)是1938年出臺(tái)的《食品、藥品和化妝法》，其中第五章對(duì)藥品和器械的不良反應(yīng)有明確要求，第九章對(duì)藥品安全違規(guī)處罰有明確規(guī)定。另一個(gè)是《聯(lián)邦管理法》，其中第21章是唯一的對(duì)申報(bào)材料的內(nèi)容做出法定要求的法規(guī)，這兩部主要法規(guī)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的內(nèi)容有著明確的規(guī)定。
2.2 發(fā)達(dá)國家的醫(yī)藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)更為完備
美國的食品和藥品管理局（FDA）設(shè)在華盛頓特區(qū)的馬利蘭州，機(jī)構(gòu)龐大，下分8個(gè)部門，每個(gè)部門各司其職，分工明確，面面俱到。還有很多分支機(jī)構(gòu)常年對(duì)美國9萬多家醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)近2萬家醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行常規(guī)抽查。凡是不符合美國法律法規(guī)的產(chǎn)品都將被取締，并且逐出美國醫(yī)藥市場(chǎng)。
2.3 西方發(fā)達(dá)國家有著更為先進(jìn)的技術(shù)系統(tǒng)
2.3.1 不良事件報(bào)告系統(tǒng)
AERS是一個(gè)支持FDA對(duì)藥品和生物制品上市后檢測(cè)的數(shù)據(jù)庫，F(xiàn)DA收錄的所有不良反應(yīng)事件全部記錄在這個(gè)數(shù)據(jù)庫中。目前，美國有兩個(gè)AERS，一個(gè)是針對(duì)藥品出生產(chǎn)企業(yè)的強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)，另一個(gè)是對(duì)于醫(yī)療從業(yè)人員和消費(fèi)者的自愿報(bào)告系統(tǒng)。
2.3.2 美國“警戒倡議”系統(tǒng)
2007年美國國會(huì)授權(quán)FDA建立一個(gè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)藥品和使用來自健康信息持有者的電子數(shù)據(jù)。“警戒倡議”是對(duì)該授權(quán)的回應(yīng)。這個(gè)項(xiàng)目意在對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。它可以積極的查詢多個(gè)醫(yī)藥數(shù)據(jù)系統(tǒng)，快速的評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)與安全問題，大大提高FDA對(duì)美國醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管能力。
3 我國ADR監(jiān)測(cè)應(yīng)注意的問題
3.1 建立基層群眾ADR監(jiān)測(cè)的激勵(lì)機(jī)制
有關(guān)部門可以對(duì)群眾上報(bào)的一些藥物不良反應(yīng)進(jìn)行整理，進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證后在社會(huì)范圍內(nèi)公布并且寫入藥品說明書。并且給與那些積極上報(bào)藥物不良反應(yīng)的群眾以經(jīng)濟(jì)報(bào)酬或其他幫助，這樣可以促進(jìn)社會(huì)基層的ADR監(jiān)測(cè)機(jī)制發(fā)展。
3.2 建立健全醫(yī)藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)制
現(xiàn)在很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都是非盈利性的。而醫(yī)院又使用醫(yī)療用品非常多。原本應(yīng)該是不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)機(jī)構(gòu)，但是，藥品ADR上報(bào)繁瑣，容易引發(fā)醫(yī)患糾紛，導(dǎo)致醫(yī)生上報(bào)不良反應(yīng)積極性不高。我認(rèn)為，政府應(yīng)該適當(dāng)簡化醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)ADR的流程。同時(shí)撥專項(xiàng)款用于獎(jiǎng)勵(lì)上報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在必要時(shí)應(yīng)該出面調(diào)解醫(yī)患糾紛，減輕醫(yī)療單位的壓力。
3.3 加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的設(shè)施建設(shè)，以及改進(jìn)人員編制問題
現(xiàn)在很多的偏遠(yuǎn)地區(qū)缺乏電腦等一些高科技電子產(chǎn)品，而且連接互聯(lián)網(wǎng)使用率較低。所以對(duì)于當(dāng)?shù)谹DR監(jiān)測(cè)造成了一定的麻煩。政府應(yīng)該向這樣的地區(qū)撥專項(xiàng)款改善當(dāng)?shù)氐幕A(chǔ)設(shè)施。便于ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的完善。人員編制現(xiàn)在也是國內(nèi)ADR監(jiān)測(cè)的一個(gè)不可忽視的問題。現(xiàn)在很多從事ADR監(jiān)測(cè)的工作人員都沒有統(tǒng)一的編制。這在一定程度上影響了從業(yè)人員的工作積極性。應(yīng)該規(guī)定一個(gè)統(tǒng)一的部門，給予藥品監(jiān)督管理從業(yè)人員一個(gè)統(tǒng)一的編制。
3.4 規(guī)范制藥企業(yè)對(duì)藥物市場(chǎng)ADR的監(jiān)管
在我國，大多制藥企業(yè)擔(dān)心己方利益受損，所以謊報(bào)、瞞報(bào)ADR。所以應(yīng)該加大對(duì)制藥企業(yè)上報(bào)ADR的監(jiān)管力度。如果制藥企業(yè)積極上報(bào)ADR，當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門可以給與一定的獎(jiǎng)勵(lì)。如果瞞報(bào)或者謊報(bào)，可以給與企業(yè)一定的懲罰，從而起到激勵(lì)與約束的作用。
3.5 建立健全法律法規(guī)體系
雖然幾年來，我國出臺(tái)了以《藥品管理法》、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》為代表的數(shù)部法律法規(guī)，但是對(duì)一些細(xì)節(jié)并未明確要求。應(yīng)該再出臺(tái)一些細(xì)則，對(duì)一些現(xiàn)在未涉及到的方面加以規(guī)范。
綜上，我們可以看出我國近年ADR監(jiān)測(cè)體系雖然初有所成，但是本身還有很多的不足之處，應(yīng)該借鑒西方發(fā)達(dá)國家的成熟ADR監(jiān)測(cè)體系的內(nèi)容。側(cè)重于激勵(lì)與約束機(jī)制在ADR監(jiān)測(cè)上的應(yīng)用，對(duì)我國當(dāng)前的ADR監(jiān)測(cè)體系做出合理的改進(jìn)。
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