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開篇：寫作不僅是一種記錄，更是一種創(chuàng)造，它讓我們能夠捕捉那些稍縱即逝的靈感，將它們永久地定格在紙上。下面是小編精心整理的12篇藥物臨床試驗，希望這些內(nèi)容能成為您創(chuàng)作過程中的良師益友，陪伴您不斷探索和進(jìn)步。
藥物臨床試驗檔案的專業(yè)性相對較強(qiáng)。藥物臨床試驗檔案能夠初步評價出藥物對人體的安全性，檢測出人體體內(nèi)的抗藥能力并促進(jìn)藥代動力學(xué)的進(jìn)一步研究，為制藥方提供了有效的臨床依據(jù)。藥物臨床試驗檔案在臨床治療中屬于評價階段，其作用是對藥品使用者進(jìn)行用藥評價并進(jìn)行相關(guān)記錄，通過試驗結(jié)果確定藥品的可用性和安全性，明確用藥風(fēng)險，為藥品申請生產(chǎn)提供有效信息。藥物臨床試驗是由申請人自愿參加藥品應(yīng)用型研究，其目的是為了監(jiān)測藥品的臨床效果以及藥品使用后的相關(guān)不良反應(yīng)，評價普通患者和特殊患者使用藥物的經(jīng)濟(jì)能力和安全性。在試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，盡可能減少患者藥品用量，降低患者體內(nèi)的抗藥性[1]。藥物臨床試驗檔案應(yīng)分類保存并保證其信息的完整性。藥物臨床試驗檔案的原始資料較為復(fù)雜且信息量較大，在管理藥物臨床試驗檔案時，要有序的整理檔案確保藥物臨床試驗檔案的完整性、安全性、可靠性，將藥物臨床試驗檔案完好無損的保存在檔案室。信息記錄人員要保證試藥者信息的保密性，保護(hù)一手資料，從源頭上杜絕試藥者信息的外漏。試藥者的個人信息、新型藥品的處方、藥品的制作工藝等都受法律保護(hù)，其保密性具有相應(yīng)的法律效應(yīng)。藥物臨床試驗部門應(yīng)該申請信息的保護(hù)，實驗的相關(guān)資料只對國家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)、臨床試藥部門、申辦方開放，不得私自將信息外泄[2]。
藥物臨床試驗檔案管理的現(xiàn)狀和對策
目前我國存儲檔案空間不充裕，大量的臨床資料雖然會保存在電子檔案中，但是大量的原始資料和紙質(zhì)版檔案仍然需要巨大的檔案存儲空間。每一位試藥者，其體檢結(jié)果、用藥時間、用藥劑量、臨床效果等信息都要進(jìn)行詳細(xì)的記錄并存儲于檔案室，這就要求檔案管理部門提供足夠大的檔案存儲空間，檔案存儲空間有限是目前需要解決的問題之一。隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療記錄水平也在不斷提高，電子病歷需要進(jìn)一步的升級，實現(xiàn)原始病例的電子錄入并實現(xiàn)新技術(shù)的普及。有效的對藥物臨床試驗檔案進(jìn)行管理，電子檔案和數(shù)字化檔案逐漸取代紙質(zhì)版檔案，在降低對檔案存儲空間的同時，也實現(xiàn)了高效的檔案調(diào)取和檔案管理[3]。科學(xué)技術(shù)與醫(yī)療管理相結(jié)合，實現(xiàn)高效管理藥物臨床試驗檔案。臨床試藥的時間相對較長，長時間高頻率的記錄就提高了對于管理的有效性的要求。長時間高頻率的記錄信息就要求信息采集者具有^高的責(zé)任心，同時應(yīng)具有足夠的耐心和細(xì)心，仔細(xì)整理檔案并保存。信息的收集是藥物臨床試驗檔案管理的重點，也是藥物臨床試驗檔案管理的基礎(chǔ)。只有清晰的收集到信息，才能對藥物臨床試驗檔案進(jìn)行高效的管理。與此同時，檔案管理人員還要重視藥物臨床試驗后試驗結(jié)果的總結(jié)，并對信息采集不足之處進(jìn)行及時的補(bǔ)充。
管理藥物臨床試驗檔案的工作人員需要有較高的相關(guān)專業(yè)知識、具有責(zé)任心且有一定的管理能力[4]。在試藥者用藥之前，試藥者必須做全身檢查，確保其身體條件符合試藥要求。藥物臨床試驗檔案管理人員必須按照國家的相關(guān)規(guī)定對現(xiàn)有檔案進(jìn)行管理，規(guī)范藥物臨床試驗檔案的管理流程，重視原始信息的收集，保證其真實性和安全性。管理人員在其工作中不僅要細(xì)心仔細(xì)，還要具有不斷學(xué)習(xí)的精神，不斷提高自身的管理能力，進(jìn)而促進(jìn)藥物臨床試驗檔案的有效管理，為醫(yī)學(xué)研究事業(yè)提供有效的信息，加快我國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[5]。
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疾病作為危害人體健康的一個重要因素，而在疾病治療過程中，藥物治療對疾病患者的健康有著重大作用，然而藥物的安全性與否直接關(guān)系到疾病治療效率，進(jìn)而影響到患者的生命健康。藥物臨床試驗作為評價藥物療效及安全性的重要工作，藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作直接關(guān)系到患者的治療。臨床試驗是新藥研究開發(fā)的必經(jīng)階段，對評價新藥的療效和安全性起著無可替代的作用，其研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)。因此，在藥物臨床試驗中，醫(yī)院及相關(guān)部門就必須加強(qiáng)藥物臨床試驗質(zhì)量管理，不斷提高藥物臨床試驗質(zhì)量，進(jìn)而為廣大患者的生命健康提供保障。
2加強(qiáng)藥物臨床試驗質(zhì)量管理的措施
2.1加強(qiáng)設(shè)備管理
在藥物臨床試驗中，設(shè)備的應(yīng)用有著重大作用，然而設(shè)備也是影響臨床試驗質(zhì)量的一個重要因素。為了確保臨床試驗質(zhì)量，醫(yī)院就必須做好設(shè)備管理工作，對設(shè)備實現(xiàn)現(xiàn)代化管理，建立一個全面的質(zhì)量管理體系。對于一些機(jī)器容量小、電源條件差的問題，可以配置稀土增感屏進(jìn)行彌補(bǔ)，確保設(shè)備處于無菌狀態(tài)。
2.2加強(qiáng)人員的培訓(xùn)與管理
藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作人員素質(zhì)的高低、文化水平都將影響到臨床試驗質(zhì)量。就目前來看，我國當(dāng)前藥物臨床試驗質(zhì)量專業(yè)管理人員比較匱乏么，缺乏責(zé)任心和責(zé)任意識，在實際工作中不能認(rèn)真對待，進(jìn)而威脅到臨床試驗質(zhì)量。為此，醫(yī)院及相關(guān)部門必須重視藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作人員的培訓(xùn)與管理，不僅要加強(qiáng)工作人員的專業(yè)素質(zhì)及專業(yè)知識的培養(yǎng)，同時還要不斷加強(qiáng)他們的責(zé)任心和責(zé)任意識，提高他們對藥物臨床試驗質(zhì)量控制的重要性的認(rèn)識。另外，醫(yī)院要定期組織學(xué)習(xí)，培訓(xùn)防護(hù)措施，將藥物臨床試驗相關(guān)操作標(biāo)準(zhǔn)張貼出來，供工作人員閱讀，進(jìn)而減少失誤。
2.3建立統(tǒng)一的監(jiān)控系統(tǒng)
藥物臨床試驗作為一項重要的工作，藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作不僅關(guān)系到醫(yī)院的發(fā)展，同時也關(guān)系到患者的健康。為此，醫(yī)院及相關(guān)部門在藥物臨床試驗工作中就必須狠抓質(zhì)量管理工作，在藥物臨床試驗工作中建立完善的組織管理機(jī)構(gòu)，形成科學(xué)、有效的管理體制和運(yùn)行機(jī)制，有利于強(qiáng)化試驗管理和保證試驗質(zhì)量。通過計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)操作來降低人為失誤，進(jìn)而提高試驗的準(zhǔn)確率。同時，利用計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)對藥物臨床試驗每一個工作環(huán)節(jié)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)控，以程序化、系統(tǒng)化的管理模式來保證崗位責(zé)任制的合理落實，進(jìn)而確保臨床試驗質(zhì)量。
2.4完善管理制度
確保藥物臨床試驗質(zhì)量是我國當(dāng)代醫(yī)療事業(yè)發(fā)展的一項重要內(nèi)容，藥物臨床試驗質(zhì)量工直接影響到了醫(yī)院的發(fā)展及病患的健康。為了進(jìn)一步提高醫(yī)院醫(yī)療水平，促進(jìn)患者的健康，在藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作中，就必須落實各項管理制度。醫(yī)院要遵循國際公認(rèn)的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，以制度來規(guī)范行為，規(guī)章制度是工作的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)，制度的落實使工作質(zhì)量的保證。在藥物臨床試驗質(zhì)量管理工作中，只有完善管理制度，規(guī)范操作行為，使各個環(huán)節(jié)都處于可調(diào)節(jié)、可控制范圍內(nèi)，才能確保臨床試驗質(zhì)量，進(jìn)而為患者的健康提供保障。
3結(jié)語
兒童臨床試驗缺乏導(dǎo)致的用藥不當(dāng)或無藥可用是全球性的問題，已經(jīng)引起了很多國家的重視。美國食品和藥品管理局(FDA)為了鼓勵藥廠進(jìn)行兒童臨床試驗，1997年11月在《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act)中明確了增加6個月專利保護(hù)期的優(yōu)惠政策，所以藥廠申請兒童制劑的臨床試驗明顯增多[1]。日本厚生省醫(yī)藥安全局于2000年12月頒布了《兒童藥品臨床試驗指南》(Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population)，并實行延長藥品復(fù)審年限的政策以鼓勵制藥企業(yè)從事兒童藥物臨床試驗[2]。歐盟于2007年1月《兒童用藥管理規(guī)定》(Pediatric Regulation)，規(guī)定所有新藥申請必須有兒童試驗計劃(pediatric investigation plan，PIP)，自2009年1月26日起，新適應(yīng)證申請也必須包括PIP[3]。
我國的兒科藥理基地建設(shè)于上世紀(jì)八十年代開始啟動。1983～1990年間，為了提高藥品臨床試驗的科研技術(shù)水平，衛(wèi)生部先后分三批批準(zhǔn)了35個臨床藥理基地共計114個專業(yè)科室，包括西醫(yī)兒科和中醫(yī)兒科專業(yè)各1個[4，5]。1998年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式成立，重新確認(rèn)了121個國家藥品臨床研究基地(國藥管安[1999]272號)，共計561個專業(yè)，其中包括9個中醫(yī)兒科專業(yè)。2004年2月，SFDA出臺了《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》(國食藥監(jiān)安[2004]44號)，對申請藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，同時對老基地進(jìn)行復(fù)查。根據(jù)SFDA的公告，截至2009年7月14日，獲得藥物臨床試驗資格認(rèn)定的兒科專業(yè)增加到了46個，但 周鹍，兒科學(xué)碩士，主治醫(yī)師。1997年畢業(yè)于北京中醫(yī)藥大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位;1997～2000年在云南省第一人民醫(yī)院從事臨床工作;2003年獲中西醫(yī)結(jié)合兒科臨床碩士學(xué)位;2003年至今就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，現(xiàn)為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室秘書、臨床研究倫理委員會秘書。參與藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定申報與復(fù)審工作，熟悉國內(nèi)外藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)，具有豐富的臨床試驗項目管理及臨床研究倫理審查經(jīng)驗，主持和參加相關(guān)科研課題研究，發(fā)表了多篇學(xué)術(shù)論文。主要研究領(lǐng)域：臨床研究及倫理審查關(guān)鍵文件設(shè)計規(guī)范研究。
僅占獲得資格認(rèn)定專業(yè)數(shù)的2.4%[6]，仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足約占患病總?cè)丝?0%的患病兒童的需求。同時，各專業(yè)的數(shù)量分布不均，包括中醫(yī)兒科16個，小兒呼吸專業(yè)9個，小兒腎病、內(nèi)分泌、神經(jīng)病學(xué)、感染專業(yè)各3個，小兒消化、心臟病專業(yè)各2個，小兒血液病、皮膚、腫瘤、遺傳代謝、普通外科專業(yè)各1個，大部分專業(yè)數(shù)量較少，還達(dá)不到臨床試驗應(yīng)在多中心實施的基本要求。因此，亟需加強(qiáng)對兒童藥物臨床試驗的鼓勵和扶持。
1 兒童藥物臨床試驗的重要性
1.1 兒童不是縮小的成人
兒童處于生長發(fā)育階段，特別是嬰幼兒時期肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育尚不健全，藥物在其體內(nèi)呈現(xiàn)的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)與成人有較大差別;對許多藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較高。由于缺乏臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，很多藥物沒有針對兒童的劑型，兒科未獲得許可(unlicenced)及標(biāo)簽外(offlabel)用藥非常普遍[7]，臨床醫(yī)生多簡單地以成人用量進(jìn)行折算，忽視了兒童獨(dú)特的生理、病理情況及藥動學(xué)和藥效學(xué)特點，導(dǎo)致兒童用藥不良反應(yīng)的增加。
1.2 成人疾病發(fā)病日益低齡化
隨著2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、抑郁癥等疾病在兒童中的發(fā)病率日趨增高，之前只用于成年人的藥物，現(xiàn)在也越來越多地應(yīng)用于兒童。據(jù)報道，2002～2005年間，口服降糖藥物的使用在青少年男性中增加了39%，在青少年女性中增加了166%;降脂藥物的使用在兒科患者中也增加了15%，其中主要是他汀類藥物[8]。但是，這些藥物在兒童中應(yīng)用的經(jīng)驗很有限，治療的時機(jī)也還不明確。另外，早在2004年FDA就首次警示，兒童和青少年使用抗抑郁藥物有增加自殺傾向的風(fēng)險，然而不予以確診的抑郁癥患兒藥物治療又不符合醫(yī)學(xué)倫理，抗抑郁藥物在低齡人群中使用的安全性還需要嚴(yán)格的臨床試驗來驗證。可見，對兒科藥物臨床試驗的需求已經(jīng)迫在眉睫。
2 兒童藥物臨床試驗的特殊性
兒童屬于弱勢人群，參加臨床試驗面臨的風(fēng)險較高，對此，歐盟公布的《兒童臨床試驗倫理標(biāo)準(zhǔn)建議》指出，“兒童的利益應(yīng)高于科學(xué)與社會”[9]。為了保護(hù)兒童的利益，使他們免受傷害，在設(shè)計兒童臨床試驗時需要考慮一些特殊的倫理問題。
2.1 醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范性文件中的特別規(guī)定
《赫爾辛基宣言》(2008修訂版)中有關(guān)兒童臨床試驗的規(guī)定：對無行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監(jiān)護(hù)人的同意。除非研究對促進(jìn)上述人群的健康是必須的且無法在具備行為能力的受試者中進(jìn)行，同時研究的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)極低，否則不可以進(jìn)行研究。若受試者被視為無行為能力，但能表達(dá)是否同意參加研究的決定時，醫(yī)師除了應(yīng)取得該受試者法定監(jiān)護(hù)人的同意外，也必須取得其本人的同意。應(yīng)該尊重?zé)o行為能力受試者不贊同的意見[10]。
國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會于2002年8月對“人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南”進(jìn)行了第3次修訂，規(guī)定在進(jìn)行涉及兒童的研究之前，研究者必須確保：(1)以成人為受試對象，研究不能同樣有效地進(jìn)行;(2)研究的目的是獲得有關(guān)兒童健康需要的知識;(3)每位兒童的父母或法定監(jiān)護(hù)人給予了許可;(4)已獲得每位兒童在其能力范圍內(nèi)所給予的同意(贊成);(5)兒童拒絕參加、或拒絕繼續(xù)參加研究將得到尊重[11]。
我國的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號)》(GCP)第十五條規(guī)定：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。
上述規(guī)范性文件均強(qiáng)調(diào)：兒童臨床試驗必須獲得兒童受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書，研究者同時應(yīng)根據(jù)兒童年齡在其所能理解的范圍內(nèi)告知受試兒童并取得其同意。兒童對于中止某項與研究相關(guān)的操作和退出研究的愿望應(yīng)受到充分尊重。
2.2 試驗設(shè)計的順序
鑒于兒童的弱點，必須努力降低已知的危害，一般應(yīng)首先在動物中進(jìn)行安全性研究，然后按照成人、年長兒童、年幼兒童的順序進(jìn)行研究。有些特殊情況允許直接進(jìn)行兒童研究，例如：①研究是針對威脅兒童生命的情況;②有些兒童特發(fā)性疾病，如影響嬰兒的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，患兒無法活到年長兒童期[12]。
2.3 試驗設(shè)計的原則
兒童臨床試驗方案并不是成人試驗方案的簡單重復(fù)，應(yīng)由具備兒童工作經(jīng)驗的研究者精心設(shè)計，遵循風(fēng)險和不適、痛苦最小化的原則[9]。
2.3.1 風(fēng)險最小化的具體措施 在臨床試驗開始之前，研究者應(yīng)該全面了解試驗藥物的毒性，盡最大努力預(yù)測并減少已知風(fēng)險;所有的研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗研究經(jīng)驗并接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn);設(shè)計滿足統(tǒng)計學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究;在給予標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑，并要事先規(guī)定解救和退出試驗的情況和措施;成立專門的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會以實時監(jiān)測藥物的不良反應(yīng);應(yīng)有完善的急救設(shè)備和應(yīng)急措施，確保突發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或未預(yù)期傷害時能夠迅速應(yīng)對。
2.3.2 不適和痛苦最小化的具體措施 試驗應(yīng)盡可能在兒童熟悉的環(huán)境中進(jìn)行，擺放與兒童年齡相適應(yīng)的體育設(shè)施、游戲設(shè)備以及食品等;盡量減少采血量：尋求適當(dāng)?shù)臋z測方法(如放射免疫測定法、高效液相色譜法、質(zhì)譜法等可檢測少到20～100 μL的血樣)，或采用測定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法;采取減少研究干預(yù)引起不適的措施：如靜脈穿刺時使用局部麻醉藥，多次抽血時使用留置針;侵入性檢查治療應(yīng)該由有經(jīng)驗的人員實施，以減少兒童受試者的痛苦;為了減少兒童的焦慮和預(yù)期的痛苦，研究者在進(jìn)行任何一項檢查或程序之前，都應(yīng)該用適合其年齡的誠實而非恐嚇性的語言予以解釋說明;任何能引起兒童羞恥感的程序，例如需要衣服進(jìn)行檢查，應(yīng)該盡量避免，否則應(yīng)事先告知兒童并注意保護(hù)其隱私;要盡量避免兒童與家長或熟悉的照顧者之間的分離，如果不能避免，兒童的父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)有機(jī)會適度地觀察研究的進(jìn)行并保持與兒童的密切聯(lián)系。
3 討論
鑒于兒童藥物臨床試驗特殊而嚴(yán)格的倫理要求，加之招募兒童受試者非常困難，導(dǎo)致兒童藥物臨床試驗的發(fā)展舉步維艱。但是，如果沒有兒童參與臨床試驗，就不可能制定出對兒童安全有效的用藥指南，開展高質(zhì)量且符合倫理的臨床試驗是保障兒童用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我國目前開展的兒童臨床試驗數(shù)量有限，兒童專用新藥的自主研發(fā)能力相對較弱，國內(nèi)很多藥物在上報審批時還依賴于國外的兒童臨床試驗資料。然而，國外兒童的體質(zhì)與我國兒童不同，臨床研究結(jié)果可能存在差異，完全照搬會存在風(fēng)險。因此，我國亟需借鑒發(fā)達(dá)國家經(jīng)驗并結(jié)合本國國情，積極改善目前兒童臨床試驗的薄弱現(xiàn)狀。
3.1 采取強(qiáng)制與鼓勵相結(jié)合的政策
從發(fā)達(dá)國家的經(jīng)驗來看，政府在促進(jìn)兒童藥物臨床研究的發(fā)展中起主導(dǎo)作用。2005年我國1%人口抽樣調(diào)查主要數(shù)據(jù)公報顯示：全國人口中0～14歲的人口為26 478萬人，占總?cè)丝诘?0.27%，而市場上常見的3 500多個藥物制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種，僅占1.52%[13]。少年兒童是祖國的未來，政府應(yīng)高度重視兒童群體的用藥安全問題。相關(guān)部門一方面可強(qiáng)制制藥企業(yè)對申請注冊的部分新藥進(jìn)行兒童臨床試驗，另一方面也要出臺研發(fā)兒童藥物的優(yōu)惠政策，例如兒童臨床試驗及新藥注冊的優(yōu)先審批權(quán)，延長兒童新藥的專利保護(hù)期，從政府渠道投入創(chuàng)制兒童新藥的科研經(jīng)費(fèi)等，以激勵企業(yè)和專業(yè)人員從事兒童藥物研究。
3.2 成立兒科臨床藥理學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體
兒科臨床藥理學(xué)是直接關(guān)系到兒科醫(yī)學(xué)與兒科藥學(xué)發(fā)展的重要橋梁學(xué)科，是實施GCP和促進(jìn)新藥開發(fā)所必須的基礎(chǔ)知識和應(yīng)用理論及方法。成立兒科臨床藥理學(xué)的專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體，能積聚兒科醫(yī)師、藥師和相關(guān)學(xué)科人員的力量，建立學(xué)術(shù)交流的平臺，有利于發(fā)掘和培養(yǎng)專業(yè)骨干;可協(xié)助政府相關(guān)部門起草兒童藥物臨床試驗的要求、內(nèi)容、觀察指標(biāo)及臨床評價原則，相關(guān)的指南，使兒童藥物臨床研究達(dá)到規(guī)范化的要求;同時還承擔(dān)對從事新藥臨床研究的醫(yī)生進(jìn)行臨床藥理知識培訓(xùn)的任務(wù)，從而促進(jìn)兒童藥物臨床研究整體水平的提高。
3.3 成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會
兒童臨床試驗方案必須經(jīng)過倫理委員會審查通過方能實施，該倫理委員會應(yīng)該具備有關(guān)兒童醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、倫理學(xué)、心理學(xué)等方面知識和經(jīng)驗的專家，能正確評價試驗對于兒童受試者的風(fēng)險和受益，審查臨床試驗方案是否符合科學(xué)和倫理要求。目前各藥物臨床試驗基地均成立了機(jī)構(gòu)倫理委員會，但各機(jī)構(gòu)倫理委員會尚缺乏具有豐富兒童工作經(jīng)驗的專家，因此有必要整合人才資源，成立地區(qū)性或區(qū)域性兒童倫理委員會，對本區(qū)域內(nèi)擬開展的兒童藥物臨床試驗進(jìn)行審查，更好地保護(hù)兒童受試者的權(quán)益。
3.4 建立兒童臨床試驗官方網(wǎng)站
利用網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，系統(tǒng)登記已批準(zhǔn)進(jìn)行的兒童臨床試驗并及時公布試驗結(jié)果(包括不利的研究結(jié)果)，對文獻(xiàn)資料的全面分析結(jié)果也要公布，以便研究人員查詢到有類似目的、類似臨床試驗的相關(guān)信息，避免重復(fù)進(jìn)行臨床試驗[9]。兒童臨床試驗網(wǎng)站的建立還能為患病兒童及其家長提供新藥研究的信息，同時宣傳兒童臨床試驗的重要性，有助于招募受試者，使更多的患病兒童受益。
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關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗；項目；進(jìn)度延誤；影響因素
中圖分類號：TB文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1672-3198（2013）08-0185-02
藥物研發(fā)是一個漫長的過程。在美國平均一個新藥的上市需要8-10年，花費(fèi)約10-12億美元，而其中更是有超過三分之二的時間和金錢消耗在藥物臨床試驗方面。對于制藥企業(yè)而言，新藥研發(fā)是高昂的風(fēng)險承擔(dān)，而新藥一旦上市所獲得的收益也是相當(dāng)可觀。為此如何能進(jìn)一步的縮短新藥研發(fā)，盡快上市對制藥企業(yè)來說極為重要。企業(yè)對作為新藥研發(fā)的主要精力“消耗者”――臨床試驗的態(tài)度更是非常堅決，盡可能使臨床試驗的時間能盡可能控制在其預(yù)期進(jìn)度之內(nèi)。為此分析可能導(dǎo)致臨床試驗進(jìn)度延誤的影響因素是制藥企業(yè)尤為關(guān)注的問題。
1藥物臨床試驗項目復(fù)雜性分析
藥物臨床試驗具有高昂成本投入和較高風(fēng)險承擔(dān)的特征，同時也是一個非常典型的多主體、多事務(wù)的復(fù)雜項目體系。一般制藥企業(yè)完成臨床前研究，經(jīng)過藥政部門的審批后，從而申請臨床試驗，被稱為申辦者，是整個臨床試驗的牽頭主體；然而臨床試驗的具體操作是由臨床試驗機(jī)構(gòu)的以醫(yī)生為核心的研究者團(tuán)隊實施的，并由研究者負(fù)責(zé)招募受試者進(jìn)行試驗；同時為符合倫理學(xué)和對受試者的保護(hù)，絕大部分臨床試驗事務(wù)需要經(jīng)過倫理委員會的審批。
申辦者通常會選擇一名項目經(jīng)理負(fù)責(zé)整個臨床試驗項目的管理，項目需要各種不同技能的協(xié)助，需要組成良好的團(tuán)隊進(jìn)行配合方能完成好試驗。臨床試驗項目事務(wù)主要體現(xiàn)在以下方面：（1）項目管理事務(wù)：試驗計劃書的制定與試驗項目的監(jiān)察；（2）財務(wù)管理：臨床試驗項目的預(yù)算制定與調(diào)整以及費(fèi)用的報銷；（3）藥物供應(yīng)管理：保證符合GMP的足量高質(zhì)的試驗藥物的供應(yīng)；（4）藥政事務(wù)：符合藥政部門要求的方案申請；（5）數(shù)據(jù)管理：試驗數(shù)據(jù)的錄入、分析與管理；（6）合同法律事務(wù)：與參與試驗的合同研究組織（CRO）的合同簽訂。而研究者作為試驗的實施者，是整個項目中的核心組成。研究者負(fù)責(zé)試驗操作，而研究協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)倫理委員會材料的申報、與申辦者或CRO的事務(wù)聯(lián)系等一系列項目細(xì)則（圖1）。以上分析可知，臨床試驗項目涉及主體眾多，事務(wù)繁雜，其進(jìn)度延誤可能有多方面的可能原因，有待進(jìn)一步分析。
圖1藥物臨床試驗的申辦者及研究者團(tuán)隊及職能2藥物臨床試驗項目階段分析
2.1藥物臨床試驗項目階段簡介
雖然研究者作為臨床試驗的核心，但是大部分臨床試驗項目事務(wù)是由申辦者完成的，且需要申辦者投入大量的財政和人力。一般臨床試驗的項目階段可分為計劃、啟動、實施、完成四大部分，主要事務(wù)如圖2所示。其中需要注意的是第一位受試者入組與最后一位受試者完成試驗通常作為試驗實施階段的起始標(biāo)志；同時試驗方案書、知情同意書、研究者手冊、預(yù)算、招募廣告等文件均需要遞交倫理委員會審核批準(zhǔn)。而申辦者對臨床試驗的時間預(yù)期也可認(rèn)為是從計劃到完成階段的全部時間，在研究方案中通常會有一個經(jīng)驗性的預(yù)估期限。
圖2臨床試驗項目階段事務(wù)圖如果試驗均按照方案平穩(wěn)進(jìn)展，通常試驗?zāi)馨凑者M(jìn)度或者提前完成；而實際與預(yù)期總會存在一定的差距，大部分臨床試驗都會發(fā)生一定的進(jìn)度延誤。
2.2藥物臨床試驗項目關(guān)鍵節(jié)點分析
假設(shè)申辦者能夠通過完善自身的規(guī)章制度、設(shè)置獎懲等措施提高團(tuán)隊效率，從而保證涉及申辦者的事務(wù)能夠按照計劃完成，那么可以得出這樣的結(jié)論：臨床試驗項目進(jìn)度是否能夠符合計劃關(guān)鍵在于申辦者與其他機(jī)構(gòu)或組織之間事務(wù)的進(jìn)展情況，即為項目進(jìn)度中的關(guān)鍵節(jié)點。
為此分析臨床試驗階段中其他參與主體的參與事務(wù)，可以大致得出哪些關(guān)鍵節(jié)點，從而進(jìn)行進(jìn)一步分析。結(jié)合臨床試驗階段事務(wù)，可得主要其他參與主體有：倫理委員會、研究機(jī)構(gòu)、受試者、合同研究組織（CRO）。結(jié)合項目階段分析可得倫理委員會的審批、受試者的招募、研究者試驗進(jìn)展以及與CRO的合同事務(wù)磋商將是申辦者無法通過自身效率提升而改變時間的主要事務(wù)，即為項目進(jìn)度中的關(guān)鍵節(jié)點，也是可能的導(dǎo)致進(jìn)度延誤的影響因素。
3可能導(dǎo)致臨床試驗進(jìn)度延誤的因素分析及對應(yīng)措施
3.1倫理委員會審批延誤
臨床試驗在每一個研究機(jī)構(gòu)的啟動均需要倫理委員會的書面批準(zhǔn)，同時臨床試驗方案書等一系列文件均需要通過審批。為此盡快獲得倫理委員會的批準(zhǔn)對項目能夠符合進(jìn)度非常重要。倫理委員會審批延誤主要是由于研究者準(zhǔn)備材料不夠充分、倫理委員會對試驗項目方案有較多的疑問、會議議題較多而導(dǎo)致推遲至下次會議、會期間隔過長而當(dāng)次會議無法解決所有問題推至下次會議。
對此可能導(dǎo)致的進(jìn)度延誤因素，主要措施是（1）申辦者首先要做好充分的項目調(diào)研，并對倫理委員會的會期有充分的了解；（2）與研究者之間要有及時的聯(lián)絡(luò)，掌握申請材料的準(zhǔn)備情況并以充足的準(zhǔn)備應(yīng)對倫理委員會的問題；（3）對于需要修正的文件應(yīng)當(dāng)與研究者共同及時地改正。
3.2受試者招募比預(yù)期困難
根據(jù)Lasagna法則，研究者的預(yù)測招募率總是大于現(xiàn)實招募率。主要原因無外于研究者對自己的受試者資源過于樂觀或者受試者不愿意參加試驗而導(dǎo)致招募時間延長；同時不同研究機(jī)構(gòu)招募率的差異也會影響整個項目的進(jìn)程。高招募率與低招募率的研究機(jī)構(gòu)招募受試者的速率有可能相差十倍。如果申辦者對試驗項目的可行性研究或者選擇研究機(jī)構(gòu)的環(huán)境研究不夠充分，如存在競爭性項目等情況，勢必會影響到受試者的招募情況，從而影響項目進(jìn)度。此外，若是受試者脫落情況較多，數(shù)據(jù)難以達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求，不得不再次進(jìn)行補(bǔ)充招募不僅會影響項目進(jìn)度，同時也意味著試驗前期這部分受試者身上的投入的白費(fèi)。
對招募情況的改善措施主要在于以下幾個方面：（1）對臨床試驗項目要有充分的可行性調(diào)查，對各研究機(jī)構(gòu)要有初步的審查，盡量避免競爭項目存在的研究機(jī)構(gòu)以及地理或當(dāng)?shù)匚幕h(huán)境不利于受試者招募的機(jī)構(gòu)；（2）準(zhǔn)確地掌握各研究機(jī)構(gòu)的招募情況，及時發(fā)現(xiàn)研究機(jī)構(gòu)的招募困境，并做出相應(yīng)的策略調(diào)整，如增加新的研究機(jī)構(gòu)、關(guān)閉招募不利的研究機(jī)構(gòu)等；（3）試驗準(zhǔn)備階段應(yīng)重視招募措施的使用，如以郵件或者電話的形式歡迎受試者入組、為受試者提供一些有關(guān)健康的建議等；試驗開展階段申辦者應(yīng)派出監(jiān)查員與受試者進(jìn)行交流，并給予關(guān)懷與盡可能的方便，在節(jié)日中提供一些特別的小禮物等，有利于受試者能夠堅持完成試驗盡量避免不必要的脫落。
3.3合同磋商事務(wù)的拖延
CRO在臨床試驗事務(wù)中占有重要的地位，有數(shù)據(jù)表明，CRO參與的臨床試驗平均可以縮短約三分之一的時間，同時為試驗引入專業(yè)化的系統(tǒng)或工具。然而CRO的加入同時也為申辦者的管理帶來一定的不便，如何協(xié)調(diào)自身和CRO的工作是非常核心的問題。如果出現(xiàn)合同磋商的時間延誤，可能的原因有兩個方面：（1）CRO未能按照合同要求按時完成試驗，一方面直接影響試驗進(jìn)度，另一方面也增加企業(yè)與CRO之間的溝通成本和合同磋商成本，進(jìn)一步影響試驗進(jìn)展；（2）試驗中出現(xiàn)某些突發(fā)狀況而導(dǎo)致合同需要進(jìn)行修改或者出現(xiàn)質(zhì)量瑕疵，導(dǎo)致合同磋商拖延進(jìn)度情形的出現(xiàn)。
為此，申辦者在選擇CRO公司時，應(yīng)當(dāng)綜合多方面因素，不能僅僅以預(yù)算高低作為唯一的衡量指標(biāo)。一般情況下，選取3-4家CRO公司作為候選，要求候選公司提交服務(wù)標(biāo)書，并進(jìn)行現(xiàn)場介紹與答辯，最后綜合CRO的硬件技術(shù)能力、服務(wù)態(tài)度、人員水平、穩(wěn)定性與經(jīng)驗、誠信度、企業(yè)對其控制力、預(yù)算等一系列指標(biāo)遴選出適合企業(yè)協(xié)調(diào)控制、能夠高效完成項目的CRO。在選擇之后需要對其進(jìn)行稽查才能最終簽署合同，合同中需要對雙方的職能、完成時限、資源配備、溝通頻次等有明確的規(guī)定。在試驗進(jìn)展期間，申辦者應(yīng)與CRO舉行定期試驗項目進(jìn)展會議或者要求申辦者定期提供項目進(jìn)展報告以確保其工作符合申辦者的要求，并可以及時解決試驗中可能出現(xiàn)的問題并掌握項目的進(jìn)展情況。
4結(jié)語
新藥是否能夠盡快上市關(guān)系到制藥企業(yè)的利潤收入以及整個研發(fā)體系的可持續(xù)發(fā)展。為此如何能保證新藥研發(fā)中耗時最長的臨床試驗的進(jìn)度符合預(yù)期是制藥企業(yè)的重要難題。本文筆者僅從臨床試驗項目中申辦者之外的參與主體角度分析可能存在的項目進(jìn)度延誤的部分影響因素，并對此提出制藥企業(yè)的相應(yīng)管理措施；對企業(yè)自身以及其他可能因素的研究尚有不足，還有待進(jìn)一步的實踐研究。
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關(guān)鍵詞： 受試者管理；招募；脫落；依從性；風(fēng)險
中圖分類號： D9
文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A
文章編號： 16723198（2013）06014003
近年來我國藥物臨床試驗以40%的速度增長，超過60家跨國企業(yè)在中國開展臨床試驗，RDPAC成員企業(yè)中超過15家在中國設(shè)立不同職能的研發(fā)中心，同時國內(nèi)制藥企業(yè)也在逐步重視研發(fā)，越來越多的藥物進(jìn)入臨床試驗。
藥物臨床試驗是指新的藥物在臨床評價其療效的過程，通常包括Ⅰ～Ⅳ期，每期都有不同的目的、試驗人群和試驗方法。藥品本身即帶有一定的風(fēng)險屬性，而新藥未經(jīng)過大面積的臨床使用，對其不良反應(yīng)的了解也不夠深入；再者，臨床試驗項目涉及多主體，不同主體對項目有不同的理解與預(yù)期，種種因素導(dǎo)致臨床試驗的高風(fēng)險。從臨床試驗項目的管理和質(zhì)量角度看，最為關(guān)鍵和困難的環(huán)節(jié)就是受試者的管理，包括受試者的招募、留置和確保受試者對臨床實驗方案的依從性等。為此，如何有效管理受試者，控制風(fēng)險以達(dá)到試驗?zāi)康氖桥R床試驗非常核心的環(huán)節(jié)。
1 受試者招募環(huán)節(jié)中的風(fēng)險因素分析
1.1 招募時間風(fēng)險
受試者的招募能否達(dá)到預(yù)期，是制藥企業(yè)最為關(guān)注的問題。試驗進(jìn)度的延長將延后新藥的上市，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。而在我國，目前的研發(fā)體系以仿制及其優(yōu)化為主，產(chǎn)品面臨巨大的競爭壓力，如何盡快招募到合適的受試者即成為制藥企業(yè)的共同目標(biāo)。
1.2 招募策略不合理風(fēng)險
在當(dāng)今的臨床試驗領(lǐng)域，制定更好的招募策略、實施更加有針對性的受試者招募手段會增加病人對臨床試驗意義的認(rèn)識與其日常生活保健的了解，從而提高病人入組的幾率，對臨床試驗項目的成功會有很大的幫助。因此如何制定良好的招募策略也成為臨床試驗方案設(shè)計、申辦者招標(biāo)合同研究組織的重要問題。
1.3 招募環(huán)節(jié)研究者相關(guān)風(fēng)險
1.3.1 過高的招募預(yù)測
根據(jù)一項研究顯示，美國超過80%的臨床試驗未能達(dá)到試驗進(jìn)度的要求，其中絕大部分的延長是因為未能找到足夠數(shù)量的受試者。受試者招募中存在著名的Lasagna法則（如圖1）：研究者預(yù)測招募率總是比現(xiàn)實招募率要大得多。主要是研究者過于樂觀估計自己的受試者資源或者受試者主觀或客觀上不能參加試驗而不得不延長招募時間窗。
1.3.2 職能重合風(fēng)險
我國藥物臨床試驗在臨床試驗基地開展，當(dāng)前醫(yī)療體制導(dǎo)致基地絕大部分與公立醫(yī)院重合，不同于國外有相當(dāng)比重的試驗是由私人研究者完成的，因而研究者面臨著試驗研究與日常醫(yī)療工作的重合；同時我國的倫理委員會大多掛靠基地下，委員會主任通常是醫(yī)院院長或是“學(xué)科帶頭人”，在試驗負(fù)責(zé)人與倫理委員會委員身份重合以至于審查結(jié)果受研究者行政權(quán)力的制約，在招募中有失公平。
而試驗研究者與醫(yī)生職能存在重合，而受試者擔(dān)憂拒絕參加試驗會影響醫(yī)生對其醫(yī)療態(tài)度而勉強(qiáng)答應(yīng)，未能做到真正意義的知情同意。此類受試者是否能夠完成試驗值得進(jìn)一步思量。
1.3.3 競爭性風(fēng)險
我國臨床基地研究人員通常承擔(dān)著一定的醫(yī)療、科研或教學(xué)任務(wù)。我國臨床試驗數(shù)目增長很快，而我國的文化影響在臨床試驗中表現(xiàn)為多偏好邀請“學(xué)科帶頭人”以示重視和信賴。為此部分臨床試驗基地承擔(dān)著較重的臨床業(yè)務(wù)以及多項臨床試驗項目，尤其當(dāng)同時參與的項目集中于同一適應(yīng)癥，研究者能否平衡時間與精力或者在承擔(dān)多項社會工作之后能否重視臨床試驗，這些都值得商榷。
2 受試者脫落風(fēng)險分析
成功招募受試者進(jìn)入臨床試驗項目僅僅是受試者管理工作的開始，任何試驗項目都不可避免地面臨受試者脫落。一般而言，受試者脫落主要分為兩大類：受試者因為某些原因自行退出試驗或研究者鑒于某些因素終止受試者參與試驗。
2.1 受試者脫落的原因分析
2.1.1 研究者決定退出
研究者終止受試者參與試驗大多出于醫(yī)療的考慮，比如療效不佳、出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致病人的身體狀況難以繼續(xù)承擔(dān)試驗項目；有些是由于受試者的原因使得研究者不得不將受試者剔除出試驗，如受試者試驗依從性較差、失去聯(lián)絡(luò)；還有可能是研究者自身的問題，如依從性較差而被申辦者關(guān)閉，導(dǎo)致受試者被終止試驗。
2.1.2 受試者自行退出
《藥物臨床試驗管理規(guī)范》（以下簡稱GCP）賦予受試者隨時以任何理由退出試驗的權(quán)利。而受試者參與試驗均能得到醫(yī)療或者金錢上的補(bǔ)助，大部分是傾向留在試驗中，提前退出試驗主要有以下原因：
（1）藥物因素。
當(dāng)療效欠佳或存在不良反應(yīng)時，除卻研究者終止之外，受試者本身對試驗的期望也在下降，退出的可能性提高。除此之外，藥物的口感難以忍受或遵循試驗已經(jīng)成為生活負(fù)擔(dān)，受試者也會選擇自行退出。
（2）生活環(huán)境因素。
周圍人包括家人或者朋友對受試者不夠理解、對臨床試驗不夠了解、外界媒體對受試者群體的報道，同時外界過多的牽絆例如家庭老弱需要照顧、交通不便、工作繁忙等都會對受試者繼續(xù)試驗的決心產(chǎn)生動搖。
（3）醫(yī)療環(huán)境因素。
我國公眾對臨床試驗的理解普通較為片面，受試者參與臨床試驗大多存在一定的心理壓力，而期望能在研究者方面獲得理解并有相應(yīng)的回報預(yù)期。而在醫(yī)療環(huán)境中，受試者的不愉快經(jīng)歷是臨床試驗中造成脫落的重要原因。當(dāng)受試者每次訪視都難以遇到熟悉的面孔、或者研究者對受試者態(tài)度惡劣、不夠尊重、治療不夠嚴(yán)謹(jǐn)、研究者不愿意回答受試者的問題等都會在受試者心里留下不安，多次類似情況的發(fā)生會引發(fā)抵觸心理，可能導(dǎo)致退出。
2.2 受試者脫落風(fēng)險
每一位受試者中止試驗都會帶來多方面的影響：（1）受試者的離開意味著之前在此受試者身上花費(fèi)的時間和精力的損失，同時也增加重新招募受試者所需要的時間與研究精力；（2）如果脫落人數(shù)較多，會進(jìn)而影響試驗項目的招募時間窗，從而影響項目進(jìn)度；（3）而對盲性試驗而言，脫落有可能導(dǎo)致雙盲多治療組別的不平衡，而這種不平衡對統(tǒng)計學(xué)意義的影響只能在破盲之后方能知曉，一旦引起真正統(tǒng)計學(xué)意義上的不平衡，可能對試驗項目數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響；（4）大面積的脫落會造成研究機(jī)構(gòu)的研究熱情降低，另一方面也會影響申辦者對此研究機(jī)構(gòu)的信心。
3 受試者非依從性風(fēng)險分析
依從性是指對試驗方案的執(zhí)行度。臨床試驗的目的是評價藥物的安全性和有效性，為獲得準(zhǔn)確的評價結(jié)果，受試者與研究者依從性是重要環(huán)節(jié)。受試者非依從性風(fēng)險主要體現(xiàn)在受試者未按照試驗方案服藥而導(dǎo)致的風(fēng)險。
3.1 受試者服藥非依從性的原因
服藥非依從性的主要原因與前文所述及的受試者脫落原因較為相似，如試驗方案的繁雜而難以遵守、藥物氣味難以忍受、癥狀改善不明顯或存在不良反應(yīng)而停止服藥、家人朋友的影響等多個方面。除此之外，年齡較大和受教育程度較低會導(dǎo)致受試者對方案的理解不充分，而導(dǎo)致忘記服藥或服用其他禁忌藥物。然而其中最重要的部分是研究者的態(tài)度惡劣，受試者出于抱怨而存在抵制心理。
3.2 受試者服藥非依從性風(fēng)險
受試者的非依從性可能造成累積有可能導(dǎo)致整個試驗結(jié)果喪失完整性而無效，主要體現(xiàn)在以下方面：（1）可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)不能被及時發(fā)現(xiàn)；（2）可能會使得新藥注冊劑量產(chǎn)生過高或過低；（3）可能導(dǎo)致原本有效的統(tǒng)計數(shù)據(jù)歸于無效，或者導(dǎo)致試驗的假陽性或陰性，最終可能導(dǎo)致有效藥物變成無效藥物，或者無效藥物被視為有效藥物而上市。無論哪種情況對需要此種藥物的患者都是不負(fù)責(zé)任的，且可能帶來安全風(fēng)險。
4 受試者管理中存在風(fēng)險的應(yīng)對
4.1 制定合適的招募策略
4.1.1 試驗方案的完善
申辦者和研究者只有將受試者的權(quán)益放在第一位，切實從受試者的角度考慮問題，才能成功完成招募預(yù)期，并保持受試者。因而試驗方案制定過程應(yīng)當(dāng)將保護(hù)受試者權(quán)益放在首位，并針對受試者的偏好在合理范圍內(nèi)調(diào)整方案，這將直接關(guān)系到研究者的招募成效。
試驗方案的制定應(yīng)把握受試者需求，多方面考慮受試者：如知情同意書是否簡單易懂，是否顯示對受試者的尊重、訪視頻率是否會給受試者帶來不便、是否有針對療效較差受試者的應(yīng)急治療方案、是否有相應(yīng)受試者的補(bǔ)助等。
4.1.2 合理選擇研究機(jī)構(gòu)
研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量直接關(guān)系到臨床研究的成敗，制定研究方案之時應(yīng)當(dāng)勾勒出合適的研究機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)。主要從以下四個角度考慮：（1）外部環(huán)境：研究機(jī)構(gòu)的地理位置不宜太偏遠(yuǎn)，不方便受試者的訪視；（2）專業(yè)性：研究機(jī)構(gòu)人員應(yīng)對試驗所針對的適應(yīng)癥有治療和臨床試驗的經(jīng)驗，并有足夠的人員保證試驗的招募和篩選，且具備相當(dāng)?shù)慕逃蚺嘤?xùn)背景；（3）競爭性：研究機(jī)構(gòu)或附近其他研究機(jī)構(gòu)應(yīng)沒有競爭受試者的類似適應(yīng)癥臨床試驗；（4）內(nèi)部環(huán)境：研究者應(yīng)當(dāng)對受試者有足夠的耐心和誠意，態(tài)度良好尊重，同時應(yīng)考慮研究者是否有充足的精力完成試驗。
4.1.3 采取多樣的招募措施
傳統(tǒng)的招募主要依靠研究者或者其他醫(yī)生的病人資源，此外也可以借助廣告或網(wǎng)絡(luò)等其他媒體宣傳試驗項目。在制定宣傳計劃之時，應(yīng)當(dāng)考慮到試驗針對的人群，廣告詞應(yīng)遵循GCP，明確參加試驗的益處、參與時間、研究者信息等。
還可以考慮向被推薦和潛在受試者投遞邀請函，在不違反GCP的前提下，對候選者表示歡迎，并介紹臨床試驗的意義和相應(yīng)信息。鑒于目前公民醫(yī)療認(rèn)識基礎(chǔ)不高，建議給候選者提供疾病危害和臨床試驗意義的宣傳材料，并相應(yīng)提出建議，會增加候選者入組的可能。
4.2 采取受試者留置策略
4.2.1 研究者關(guān)懷
除受試者因為療效或者不良反應(yīng)退出試驗或不可逆轉(zhuǎn)的個人因素之外，大部分脫落是可以挽回的。研究人員對受試者的良好態(tài)度與耐心解答能夠給受試者帶來溫暖而有效降低脫落率。研究機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)法使受試者能在這里得到理解與支持，感到愉快并認(rèn)識到參與試驗的重要性。
研究者應(yīng)盡量保證能與受試者有穩(wěn)定的交流，能夠增加受試者的信任，同時應(yīng)盡量給受試者提供適宜的幫助，如可以定期電話提醒訪視和關(guān)心病情、靈活調(diào)整訪視時間避免工作沖突等。
4.2.2 申辦者提供留置工具
申辦者應(yīng)輔助研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行受試者留置，可以發(fā)展輔助受試者留置的工具：（1）在試驗開展之初，可以發(fā)送歡迎信，并跟受試者家屬進(jìn)行通訊，簡單介紹疾病以及研究的情況爭取家屬的理解與同意；（2）在例行體檢之后，可以根據(jù)受試者的身體狀況，提點一些日常應(yīng)當(dāng)注意的保健事項，條件允許下可制定保健計劃，有利于受試者的長期保健；（3）試驗開始之后，每次訪視之后可以發(fā)放簡單而溫馨的訪視預(yù)約卡或者訪視日歷，能貼在家里醒目位置最佳，從而起到提醒作用；（4）在訪視候診場所，可以提供免費(fèi)的紙巾、熱水和報紙或安排電視以提供舒適的環(huán)境；（5）定期可以給受試者一些價值特殊的紀(jì)念品，如杯子、手提袋等，在生日當(dāng)天送張貼心的賀卡能夠給受試者帶來足夠的溫暖。無論是怎樣的留置工具，為保證受試者的興趣最為重要的仍舊是研究者對受試者的態(tài)度，研究人員的耐心與關(guān)心才是留置成功的關(guān)鍵。
4.3 提高受試者服藥依從性
提高服藥依從性主要從篩選受試者和勸導(dǎo)受試者兩個方面進(jìn)行：（1）在試驗開始之前可以采用安慰劑導(dǎo)入期的形式或者數(shù)次預(yù)約門診的形式，篩選出依從性較好的受試者；（2）研究者應(yīng)當(dāng)與受試者及家屬有相應(yīng)交流，能夠加強(qiáng)其對藥物和治療過程的理解，并明確表明依從性的重要性及所帶來的益處，并發(fā)動家屬監(jiān)督；（3）應(yīng)給予定額、足夠訪視間期的藥物，并充分說明如何用藥，可做成便簽貼在醒目位置；（4）明確告知受試者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時尋求研究者的幫助，報告不良反應(yīng)并進(jìn)行合理的治療同時接受一定的補(bǔ)償；（5）在受試者的常用病例上貼上參與試驗的名稱，以提醒其他醫(yī)生避免開相互作用的藥物；（6）最為重要的仍是研究者對受試者的關(guān)心與照顧，研究者友好的態(tài)度和耐心的解答，從受試者角度提出些日常注意事項等都會給受試者帶來良好的印象，能夠獲得受試者信任，有助于依從性的提高。
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關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗；知情同意；依從性
知情同意（Informed Consent）指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明[1]。知情同意具體體現(xiàn)是知情同意書（Informed Form）的簽訂，知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗證明。知情同意不是結(jié)果，而是獲得受試者同意的過程[2]。依從性（compliance）是指患者執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答的程度。在新藥臨床試驗中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度[3]。然而，有些研究者認(rèn)為知情同意就是獲得一張受試者簽了字的文件。他們與受試者缺少溝通，受試者沒有充分的時間考慮和提問，或干脆讓受試者自己閱讀，然后要求簽字，使知情同意流于形式。殊不知，這一行為嚴(yán)重?fù)p害了受試者的權(quán)益，違背的GCP知情同意理念，同時也損害了受試者的依從性，并對試驗的安全性及質(zhì)量造成影響。本文就如何把握知情同意過程關(guān)健點，從而獲得受試者良好依從性，談?wù)勛砸炎鳛檠芯空?年的臨床工作體會。
1相互了解及溝通
知情同意過程是保障受試者合法權(quán)益的過程，但其同時也是研究者與受試者溝通交流的過程[4]。研究者在知情同意過程中合理的語言表達(dá)，良好的溝通技巧，可體現(xiàn)出研究者科學(xué)的試驗態(tài)度及承擔(dān)的責(zé)任感，能夠使雙方充分了解及信任，對提高受試者依從性有積極影響。有些受試者文化素質(zhì)較高或多疑的患者，時常會提出有關(guān)試驗的種種疑惑，研究者需耐心解答。充分了解及溝通是知情同意的基礎(chǔ)，也是保證依從性的重要法寶，可以說沒良好溝通，就沒有試驗的順利進(jìn)行。而臨床醫(yī)生在進(jìn)行臨床試驗中，同時承擔(dān)著繁重的醫(yī)療工作，研究者需協(xié)調(diào)好二者的時間關(guān)系，與受試者充分溝通，為試驗入組后的順利進(jìn)行提供保障。這一點重要性許多研究者并未認(rèn)識到， 倉促入組受試者，導(dǎo)致后續(xù)工作問題不斷，無謂脫落，同時也對試驗的安全性及質(zhì)量造成影響。
2受試者充分知情
知情同意需遵守"充分告知，完全理解，自主選擇"的基本原則[5]。研究者需用受試者能理解的方式（口頭或書面），完成受試者充分知情，需讓不同文化層次的受試者完全理解研究者所講述的內(nèi)容。有閱讀能力者，在知情同意過程，需一并發(fā)給知情同意書，讓其詳細(xì)閱讀。理解能力差或無閱讀能力的受試者需有親屬一同閱讀及知情。在知情過程中，需讓受試者有充分的時間提問，以達(dá)到充分知情的目的。只有充分理解信息，才能使受試者及家屬做出是否參加試驗的決定，受試者的意愿才是真實的。通過充分理解信息，既保障受試者應(yīng)有權(quán)益（知情權(quán)及決定權(quán)），同時又促使受試者表現(xiàn)出良好的依從性。
受試者要服用免費(fèi)的藥物，那么其藥物來源情況（廠家、國產(chǎn)或進(jìn)口藥物）、藥物作用機(jī)制及可能出現(xiàn)副作用等情況，也是受試者需知情的。藥物本身因素對受試者依從性存在潛在影響。我內(nèi)分泌專業(yè)進(jìn)行的降糖藥物DPP-4酶抑制劑及鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑，因其為國外藥物，且獨(dú)特降糖機(jī)理，副作用小，使不少受試者表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)呐d趣，受試者在試驗中表現(xiàn)出良好的依從性，承擔(dān)的3項國際多中心項目均無脫落病例。研究者在這個過程需對臨床試驗藥物情況做詳細(xì)的介紹，消除受試者的疑慮，這一過程保障了受試者的知情權(quán)，同時提高了患者的依從性。但需明確，受試者在試驗中可能被分在不同的組別，服用不同的藥物，這是雙盲試驗所要求的，受試者無權(quán)選擇服用哪個組別的藥物，這需受試者予以明白與理解。
研究者在知情同意過程中，需將試驗的整個過程明確給受試者（試驗需回訪次數(shù)、回訪時間、訪視窗、抽血留尿化驗情況及整個試驗的期限等）。這一知情，能使受試者對試驗整個過程做到心中有數(shù)，是否能按時回訪，從而進(jìn)一步簽屬知情同意書。一些研究者由于種種原因，忽略了上述內(nèi)容的知情，導(dǎo)致一些受試者因無法按時回訪而退出試驗，增加了無謂的脫落。
3受試者的權(quán)益與義務(wù)
知情同意權(quán)是藥物試驗中受試者享有的核心權(quán)益，包括對試驗相關(guān)信息詳細(xì)獲悉的權(quán)利（知情權(quán)），及自主選擇的權(quán)利（自主決定權(quán)），它使受試者人格尊嚴(yán)得以實現(xiàn)[6]。知情權(quán)應(yīng)有持續(xù)性，研究者應(yīng)及時將和試驗項目有關(guān)的最新的醫(yī)療信息傳遞給受試者，讓受試者自行決定是否繼續(xù)參與試驗。試驗中一些檢查化驗結(jié)果回報后需及時告知受試者。受試者完全自愿參加臨床試驗而不被脅迫或誘導(dǎo)，并有充分的時間認(rèn)真考慮；受試者有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗，而不會遭到歧視和報復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。在整個試驗過程中，研究者應(yīng)維護(hù)受試者應(yīng)有的權(quán)益。受試者享有權(quán)益的同時應(yīng)履行配合義務(wù)。知情同意過程中應(yīng)同時對受試者及其家屬進(jìn)行應(yīng)盡義務(wù)與依從性相關(guān)性教育，使其明確參加試驗應(yīng)盡的義務(wù)，嚴(yán)格按照醫(yī)囑執(zhí)行治療及檢查，并定期回訪，否則將被退出試驗。受試者權(quán)益與義務(wù)的明確，對受試者依從性有重要影響。
受試者隱私權(quán)是絕對需保護(hù)的，隱私權(quán)也是倫理委員會審查要點[7-8]。明確告知受試者根據(jù)《赫爾辛基宣言》及《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》原則，會盡可能采取措施確保受試者的隱私權(quán)，保證參加試驗的個人資料不會對外泄露且均屬保密。這一知情，可解除部分受試者對隱私外露擔(dān)心，提高其依從性。
4受益、風(fēng)險、醫(yī)療、保險及賠償
臨床試驗受益與風(fēng)險是并存的。研究者需客觀的解釋受益情況與可能出現(xiàn)的風(fēng)險，不宜過分夸大受益，也不要突出風(fēng)險。一些受試者對"試驗"感到恐懼，需多做解釋，使其理解受益與風(fēng)險的并存性。如受益因素首先包括免費(fèi)的藥物治療、血糖監(jiān)測、全面的體格檢查。此外，參加過藥物臨床試驗的受試者，在以后糖尿病的咨詢、診治、開藥及住院治療等方面均具有優(yōu)先權(quán)；參加過臨床試驗的受試者，也優(yōu)先再次參加其它試驗。此外血糖儀贈送，回訪交通補(bǔ)助，不良反應(yīng)治療費(fèi)用報銷等均對受試者的依從性有較大影響。但這些受益因素應(yīng)適當(dāng)，不宜過度誘導(dǎo)受試者，以免失去依從性的真實性。有些研究者過分夸大受益因素，當(dāng)入組試驗后，受試者出現(xiàn)較大心理落差時，便可能成為脫落的病例。
不良事件及不良反應(yīng)是藥物臨床試驗中不可避免的，這也是試驗的風(fēng)險所在。當(dāng)出現(xiàn)上述情況時，研究者應(yīng)及時醫(yī)療救治，這是《指南》和《規(guī)范》對藥物臨床試驗的基本要求，也是保障受試者生命健康權(quán)的體現(xiàn)。研究者首先應(yīng)在知情階段對受試者介紹藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使其思想上做出準(zhǔn)備，并告知受試者，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時，應(yīng)盡快聯(lián)系醫(yī)生，以便盡早處理。有些不良反應(yīng)，可暫時觀察，繼續(xù)服藥。比如降糖藥物二甲雙胍和阿卡波糖，可能開始服用后出現(xiàn)胃腸道不適，但多可耐受，無需停藥，必要時合并一些治療藥物，無需中止試驗。但一些不良事件及不良反應(yīng)需立即中止試驗，并及時處理及上報。在整個處理過程中，研究者應(yīng)負(fù)有責(zé)任感，及時準(zhǔn)確處理不良醫(yī)學(xué)事件，與受試者多溝通，減少其對不良反應(yīng)過度擔(dān)心，從而可以提高依從性，減少不必要的脫落。
《指南》規(guī)定：受試者因參加研究而受到傷害，研究者應(yīng)保證其有權(quán)獲得對這類傷害的免費(fèi)醫(yī)療，以及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，作為對造成損害、殘疾或者障礙的公正賠償。在知情過程中，研究者需對受試者就保險、賠償與治療情況向受試者說明。在臨床試驗過程中如有發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的損害時，受試者將得到進(jìn)一步的醫(yī)療救治和合理賠償。這樣才能使受試者的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償權(quán)得以保障。因目前國內(nèi)尚無完善的保險及賠償機(jī)制，要加強(qiáng)對受試者補(bǔ)償權(quán)的保障應(yīng)當(dāng)首先在立法層面多做工作[9]。經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償權(quán)的保障，將會帶來更好的受試者依從性。
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藥物臨床試驗的意義及弊害
從醫(yī)學(xué)發(fā)展史看，沒有藥物臨床試驗就沒有醫(yī)學(xué)。雖然人類攻克了一個又一個醫(yī)學(xué)難題，但當(dāng)面臨新的疾病譜，或為提高診斷技能和生命質(zhì)量而采取新藥物時，必須經(jīng)過藥物臨床試驗來確定藥物是否有效、安全及不良反應(yīng)大小，能否在臨床中應(yīng)用和推廣。藥物臨床試驗的收益體現(xiàn)在三個方面：①受試者本人可能是直接受惠者；②對醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展有促進(jìn)作用；③給社會帶來健康福音2。但藥物臨床試驗也具有風(fēng)險性，這種風(fēng)險既有軀體上的風(fēng)險，也有心理上、社會適應(yīng)性上的或是經(jīng)濟(jì)受損的風(fēng)險。因此，藥物臨床試驗既要考慮醫(yī)學(xué)的收益性，也要考慮其倫理規(guī)范。凡是得明顯大于失的，具有較大醫(yī)德價值的實驗，可以實施；而得明顯小于失的或得失不明顯的，如科學(xué)依據(jù)不足、后果不確定等，則不應(yīng)該實施。
藥物臨床試驗的倫理聚焦
藥物臨床試驗綜合評價過程的倫理問題：藥物臨床試驗中存在復(fù)雜的倫理問題，在實施中，人們往往關(guān)注結(jié)果或效果，忽視倫理學(xué)評價或缺乏綜合評價過程。一般來說，綜合評價過程需要從實驗的對象、實驗者的動機(jī)、實驗的方法和實驗的結(jié)果四個方面進(jìn)行綜合評價3。⑴試驗對象的倫理問題：臨床試驗對象包括各類不同病癥的患者和正常人。藥物臨床試驗必須保護(hù)、尊重和促進(jìn)人的生命價值和尊嚴(yán)，要強(qiáng)調(diào)對受試者的利益和尊嚴(yán)負(fù)責(zé)，最重要的是取得受試者的知情同意和自由選擇，避免任何形式的誘導(dǎo)、欺騙和強(qiáng)迫。盡管每一個人都有促進(jìn)醫(yī)學(xué)和健康的責(zé)任和義務(wù)，但也要讓受試者充分了解所參與的藥物臨床試驗的意義、目的及危險性，本著自愿參加原則，才是符合倫理規(guī)則的。⑵藥物臨床試驗動機(jī)的倫理問題：藥物臨床試驗存在社會公益和患者利益間的矛盾4。以社會公益為目的的試驗動機(jī)，符合科研道德，但卻具有內(nèi)在性特點，不易判斷，如是否隱含追求名利，或存在對受試者造成傷害，這就要求護(hù)理人員有高度的倫理學(xué)認(rèn)識，要充分考慮受試者的現(xiàn)實利益和治療意義，其次才考慮醫(yī)學(xué)知識的進(jìn)展和積累。⑶藥物臨床試驗方法和結(jié)果的倫理問題：護(hù)理人員也常被認(rèn)為是受試者的信托人5。試驗方法和結(jié)果是否對受試者和實驗操作者存在欺騙，是否給受試者帶來肉體、尊嚴(yán)和精神上的傷害，護(hù)理人員在試驗過程中都應(yīng)有所分析。《赫爾辛基宣言》提出了臨床實驗需要遵循的最基本的4條原則：①參試者的人和尊嚴(yán)必須得到尊重和保護(hù)；②研究過程必須完整，臨床試驗必須在臨床前期試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行，其本身必須是科學(xué)、可行的；③必須將臨床實驗的有關(guān)事宜通告受試者；④只有受過訓(xùn)練及有經(jīng)驗的臨床研究人員，才有資格從事臨床試驗工作6。對于安慰劑問題，從倫理學(xué)原則上要求安慰劑對照要被嚴(yán)格限制在病情比較穩(wěn)定，在相當(dāng)時間內(nèi)不會發(fā)生危險和帶來不良后果，也不致延誤治療時機(jī)的患者；危重患者、病情發(fā)展變化快的患者不宜使用安慰劑。雙盲實驗要求受試者確診后癥狀不嚴(yán)重，暫停治療不致使疾病惡化或錯過治療機(jī)會，受試者要求中斷或停用實驗時立即停止實驗7。
知情同意中的倫理問題：知情同意是一個完整的概念，包含兩層含義，即知情權(quán)和同意權(quán)，知情是同意或拒絕的前提，同意是知情的結(jié)果。早期倫理法典《紐倫堡法典》規(guī)定的倫理規(guī)范中，第1條即要求知情同意，1964年《赫爾辛基宣言》對知情同意進(jìn)一步補(bǔ)充，如：①如某一新的治療方法有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的作用，應(yīng)首先采用，但采用前，應(yīng)向患者解釋清楚，征得患者同意。對無行為能力者，必須事先取得法定人的同意。②須向受試者說明此研究的性質(zhì)、目的和危險性。③患者未完全知情及同意之前，不可對其實施臨床研究。④受試者的同意應(yīng)以書面為憑8。
護(hù)理人員倫理規(guī)范對藥物臨床試驗的促進(jìn)
1998年我國頒布了《藥品臨床試驗管理規(guī)范（實行）》（GCP），對藥品臨床試驗進(jìn)行規(guī)范化管理。同年成立了“衛(wèi)生部涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查委員會”，制定了《衛(wèi)生部涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，這些都是醫(yī)學(xué)界從事人體實驗研究的道德守則，不是法律，不具有約束性，因此，提高護(hù)理人員道德修養(yǎng)和自律是保證藥物臨床試驗順利進(jìn)行的重要條件和前提。
藥物臨床試驗基地是國家批準(zhǔn)的，這些基地相對比較了解有關(guān)規(guī)定，運(yùn)作比較規(guī)范，但護(hù)理人員也存在對臨床試驗知之甚少，卻又經(jīng)常有機(jī)會接觸或參與臨床試驗，這是非常危險的。藥物臨床試驗中的倫理規(guī)范應(yīng)逐漸被護(hù)理人員認(rèn)識和遵守，在試驗過程中要考慮倫理問題，在發(fā)展和促進(jìn)過程中使藥物臨床試驗更符合規(guī)范。
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GCP第二章第七條規(guī)定：“所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。”第七章第四十六條規(guī)定：“監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)。”《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的附件2《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：“組織管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室主任及秘書、Ⅰ期臨床試驗研究室負(fù)責(zé)人及研究人員、藥物臨床試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人及專業(yè)研究人員都要經(jīng)過臨床試驗技術(shù)和GCP培訓(xùn)”，同時規(guī)定要建立人員培訓(xùn)制度。《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)應(yīng)制定培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括年度培訓(xùn)計劃、培訓(xùn)內(nèi)容和培訓(xùn)記錄等，定期對藥物臨床試驗的所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)內(nèi)容包括藥物臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗技術(shù)以及相關(guān)的管理制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，培訓(xùn)方式可以包括專業(yè)進(jìn)修、培訓(xùn)班、研討會、網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)等。”總之，與藥物臨床試驗相關(guān)的法規(guī)都明確規(guī)定了與藥物臨床試驗相關(guān)人員要經(jīng)過藥物臨床試驗技術(shù)與法規(guī)的培訓(xùn)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)要建立人員培訓(xùn)制度的要求。
2臨床試驗培訓(xùn)的現(xiàn)狀與存在的問題
與臨床試驗相關(guān)的研究者、研究護(hù)士、機(jī)構(gòu)管理人員、監(jiān)查員、統(tǒng)計人員等的專業(yè)背景涉及到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等多個學(xué)科，然而當(dāng)前沒有任何一個學(xué)科將臨床試驗納入到教育體系。調(diào)查顯示，我國臨床醫(yī)師對臨床試驗的認(rèn)知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓(xùn)，培訓(xùn)缺乏規(guī)范性和系統(tǒng)性。以我院為例，目前我院研究者和臨床試驗管理人員參加臨床試驗培訓(xùn)的模式主要有外出參加GCP培訓(xùn)班、臨床試驗專題培訓(xùn)班、GCP網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)、醫(yī)院內(nèi)部的臨床試驗知識與技能培訓(xùn)、與臨床試驗項目相關(guān)的會議如方案討論會等。在開展工作的過程中，筆者也發(fā)現(xiàn)各種培訓(xùn)模式均存在著種種問題。
2.1臨床試驗培訓(xùn)的模式
2.1.1以取得GCP證書為目的的培訓(xùn)。GCP培訓(xùn)的組織情況以及藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)人員對臨床試驗知識的掌握是藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場考核的重要內(nèi)容。按照《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的規(guī)定，要建立培訓(xùn)制度，組織進(jìn)行GCP培訓(xùn)。骨干人員如機(jī)構(gòu)管理人員、專業(yè)負(fù)責(zé)人等要參加國家級的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)班并獲得培訓(xùn)證書，培訓(xùn)形式可以是現(xiàn)場培訓(xùn)班或者網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。其他相關(guān)人員可以參加由藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)組織的院內(nèi)培訓(xùn)。因此，在進(jìn)行藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定或復(fù)核之前，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)會大批組織人員參加GCP培訓(xùn)，并取得GCP培訓(xùn)證書。
2.1.2臨床試驗項目運(yùn)行過程中的培訓(xùn)。臨床試驗項目運(yùn)行過程中進(jìn)行的培訓(xùn)包括GCP培訓(xùn)、試驗方案設(shè)計討論會、臨床試驗啟動會、專項臨床試驗技術(shù)研討會與培訓(xùn)班等。首先，與臨床試驗相關(guān)的研究者和監(jiān)查員要經(jīng)過GCP培訓(xùn)并獲得證書；其次，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)要進(jìn)行藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)；第三，主要研究者或研究骨干參加試驗方案設(shè)計討論會、階段總結(jié)會與總結(jié)會等，全體臨床試驗有關(guān)人員參加臨床試驗啟動會，會議內(nèi)容以臨床試驗方案為主同時涉及相關(guān)臨床試驗知識與GCP的內(nèi)容。
2.2現(xiàn)有模式存在的問題
2.2.1以取證為目的的培訓(xùn)與臨床試驗工作需求有落差。我院藥物臨床試驗相關(guān)人員多數(shù)在接收藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查之前沒有接觸或規(guī)范地開展過藥物臨床試驗，對臨床試驗沒有直觀認(rèn)識，在反復(fù)多次接受GCP培訓(xùn)后，普遍感覺培訓(xùn)內(nèi)容枯燥繁雜，好多內(nèi)容需要“死記硬背”。最后導(dǎo)致大部分人現(xiàn)場檢查中雖能夠流利地回答出檢查專家提出的有關(guān)GCP基本知識的問題，但是對有關(guān)臨床試驗運(yùn)行管理流程以及試驗方案設(shè)計等方面的問題不能順利地答復(fù)。對于資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)要求制訂的制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），多數(shù)按照其他現(xiàn)有的模式照搬，從制定人到執(zhí)行人都不能深刻理解其內(nèi)涵，很難做到“寫所做的，做所寫的”。參加網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)的人員，組織機(jī)構(gòu)缺少監(jiān)督監(jiān)管機(jī)制，基本上是報名后都能取得培訓(xùn)證書。
2.2.2研究者對臨床試驗進(jìn)行過程中的培訓(xùn)不夠重視。部分科室在取得藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格之前開展過臨床試驗，但是科室研究者對臨床試驗進(jìn)行過程中的培訓(xùn)不夠重視，主要存在以下兩方面的問題。首先，研究者不能充分認(rèn)識組織各種臨床試驗會議的意義。由于試驗方案討論會多由申辦者在中心城市組織進(jìn)行，所以有研究者將參加該類會議當(dāng)成福利，甚至?xí)才排c臨床試驗無關(guān)的人員參加。其次，藥物臨床試驗啟動會流于形式。啟動會的培訓(xùn)材料多由申辦方準(zhǔn)備，部分主要研究者不考慮啟動會培訓(xùn)內(nèi)容，甚至要求盡量壓縮啟動會培訓(xùn)時間，且不能保證參加臨床試驗的研究者及相關(guān)人員參加會議。所以監(jiān)查員只是簡單講解一下試驗用藥品和試驗方案的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，其主要精力和時間多用于收集各種試驗表格的研究者的簽字，使啟動會流于形式。
2.2.3申辦者或合同研究組織（CRO）和監(jiān)查員的水平參差不齊。為保證研究者按照試驗方案和GCP的規(guī)定開展藥物臨床試驗，申辦者或CRO應(yīng)該組織藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)與臨床試驗相關(guān)的所有人員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括試驗方案、臨床試驗的實施流程及注意事項、GCP相關(guān)知識等。CRO和監(jiān)查員的水平差別很大，專業(yè)技術(shù)水平較差的監(jiān)查員不僅很難保證臨床試驗質(zhì)量，而且甚至?xí)ρ芯空哌M(jìn)行誤導(dǎo)。如知名的跨國CRO昆泰（Quintiles）和科文斯（Covance）具備高水平的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊和國際操作標(biāo)準(zhǔn)，對臨床試驗整個過程的各個環(huán)節(jié)有嚴(yán)格規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查員會結(jié)合臨床試驗的進(jìn)展情況對研究者進(jìn)行不同形式的培訓(xùn)，對于提高研究者的臨床試驗水平、規(guī)范研究者的行為能發(fā)揮積極作用。中國本土的CRO水平差異較大，由于沒有CRO準(zhǔn)入制度，很多CRO的規(guī)模較小、水平偏低。而制藥企業(yè)的醫(yī)學(xué)部或者臨床部多數(shù)不是該企業(yè)的重點部門，人員不夠充足，制度不夠健全，組織開展臨床試驗的水平也較低。甚至有企業(yè)的監(jiān)查員不能理解和掌握試驗方案，在開項目啟動會時不能講解明白試驗方案的內(nèi)容。另外，大部分監(jiān)查員都會同時管理多個臨床試驗項目，工作強(qiáng)度很大，如果機(jī)構(gòu)沒有特別的規(guī)定，多數(shù)監(jiān)查員在保證申辦者基本要求的情況下也會盡力減少自身的工作。
3對策建議
3.1結(jié)合臨床試驗需求組織培訓(xùn)在準(zhǔn)備申請藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定之前，醫(yī)院成立臨床試驗管理部門，按照GCP要求開展藥品上市后臨床試驗。臨床試驗管理部門制訂培訓(xùn)計劃、設(shè)計培訓(xùn)內(nèi)容，結(jié)合臨床試驗對組織研究者進(jìn)行GCP培訓(xùn)。我院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)每年制訂培訓(xùn)計劃，對各專業(yè)結(jié)合項目開展情況分別組織培訓(xùn)，分別由機(jī)構(gòu)辦公室工作人員講解藥物臨床試驗基礎(chǔ)知識、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)運(yùn)行管理流程及注意事項、藥品管理及資料檔案管理等內(nèi)容，由專業(yè)研究骨干講解專業(yè)藥物臨床試驗控制、專業(yè)人員職責(zé)等內(nèi)容；逐步培養(yǎng)建立臨床試驗團(tuán)隊，積累臨床試驗經(jīng)驗，為申請藥物臨床試驗資格認(rèn)定做準(zhǔn)備，避免在接收藥物臨床試驗資格認(rèn)定現(xiàn)場檢查時發(fā)生機(jī)構(gòu)人員經(jīng)驗不足、對臨床試驗認(rèn)識不夠深入等問題。
3.2在臨床試驗運(yùn)行過程中加強(qiáng)管理和監(jiān)督首先，加大對研究者資格審核力度，要持證上崗，杜絕未經(jīng)過任何培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行臨床試驗相關(guān)活動；確保臨床試驗項目組成員經(jīng)過GCP培訓(xùn)，熟悉臨床試驗制度和流程。機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)組在臨床試驗啟動前對項目組成員進(jìn)行培訓(xùn)，明確臨床試驗相關(guān)人員職責(zé)，講解臨床試驗流程，強(qiáng)調(diào)在臨床試驗進(jìn)行過程中需要注意的問題。在臨床試驗進(jìn)行過程中及時對出現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納整理，對研究者有針對性地進(jìn)行反饋和培訓(xùn)。選派研究骨干外出參加臨床試驗專項培訓(xùn)。其次，督促主要研究者親自或安排項目骨干研究者參加試驗方案設(shè)計討論會，確保研究者從試驗開始時即熟悉試驗方案的主要內(nèi)容。第三，督促主要研究者組織召開臨床試驗啟動會并確保臨床試驗相關(guān)人員參會，機(jī)構(gòu)人員審核啟動會培訓(xùn)資料并派代表參加會議，保證啟動會的效果。第四，培訓(xùn)工作要注意方式，要從簡單地灌輸一些臨床試驗法規(guī)（如GCP、《藥品注冊管理辦法》等）轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧趯嶋H工作中實施這些法規(guī)，增加臨床試驗工作要點和難點的討論與交流；在臨床試驗進(jìn)行過程中針對人員職責(zé)制定不同的培訓(xùn)教材，分別進(jìn)行培訓(xùn)。如組織科室藥品管理員進(jìn)行試驗用藥品管理的培訓(xùn)，組織專業(yè)質(zhì)控人員進(jìn)行質(zhì)控制度與SOP的制定與學(xué)習(xí)。
3.3加強(qiáng)監(jiān)查員管理將“監(jiān)查員獲得GCP證書”作為其獨(dú)立完成臨床試驗監(jiān)查工作的準(zhǔn)入資格；藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)將對監(jiān)查員的審核納入項目審核標(biāo)準(zhǔn)，制定監(jiān)查員工作指南，規(guī)范其在機(jī)構(gòu)的行為；機(jī)構(gòu)辦公室對監(jiān)查員組織的培訓(xùn)資料進(jìn)行審核。
4結(jié)語
【關(guān)鍵詞】 醫(yī)院藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是近年發(fā)展起來的一門新的邊緣學(xué)科，在優(yōu)化治療方案，指導(dǎo)臨床合理用藥，節(jié)省衛(wèi)生資源方面起到了重要作用，其基本理論和基本概念已為廣大的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究人員所熟悉，各醫(yī)療單位廣泛開展了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的實際研究。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究目的是使藥物在臨床治療中，不僅要考慮藥物的安全性和有效性，同時也要考慮經(jīng)濟(jì)因素，使患者以最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)得到最佳的治療效果，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)［1］。其研究結(jié)果應(yīng)能反映臨床實際情況，這就要求研究人員在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究時，必須從實際出發(fā)設(shè)計研究方法。
目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)主要采用三種研究方法：一是隨機(jī)臨床試驗（簡稱RCT） ；二是觀察性研究；三是實際臨床試驗（簡稱PCT）。為了便于對這三種方法進(jìn)行比較分析，應(yīng)明確對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中常用的統(tǒng)計分析方法之一的成本效果分析［2］方法中的效果與功效的兩個概念區(qū)別。一般認(rèn)為效果是在藥物的臨床實際使用的條件（即自然狀態(tài)下）特定人群中患有特定疾病的個體接受藥物治療以后可能獲得的效益；而功效是在藥物理想使用條件，特定人群中患有特定疾病的個體，接受藥物治療后可能獲得的效益。從定義中可以看出藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)所需要的是效果，更能反映臨床實際情況。
1 隨機(jī)臨床試驗
隨機(jī)臨床試驗以某個時間為起點向前進(jìn)行研究，要求所有試驗對象均隨機(jī)分配到試驗組合對照組，按照試驗設(shè)計的要求對個體進(jìn)行藥物治療、檢查。在隨機(jī)臨床試驗中，不論是試驗組還是對照組，研究個體除了所使用的藥物不同外，其他應(yīng)相同（包括所作的各種檢查、其他治療手段等），臨床醫(yī)生不能隨意修改治療方案，如給藥劑量、給藥次數(shù)等。隨機(jī)臨床試驗有三大優(yōu)點：一是均衡，試驗對象隨機(jī)分配到各組，消除了分配偏倚；二是便于組間比較，因為隨機(jī)化消除了設(shè)計中未直接考慮而在試驗中存在的干擾因素可能產(chǎn)生的偏倚；三是能有效的 對各組間進(jìn)行統(tǒng)計的顯著性檢驗。缺點是研究經(jīng)費(fèi)較高、費(fèi)時。前瞻性隨機(jī)臨床試驗是研究藥物功效的一種方法，用于評價新藥的功效確實不失為目前最好的方法，但由于其可能存在過高估計藥物治療成本，從而掩蓋研究藥物與對照藥物之間原本存在的成本差異的缺陷，因而在用于評價藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果是并不是最理想的方法。
2 觀察性研究
觀察性研究是基于回顧性數(shù)據(jù)的一種研究方法，它主要用于評價藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，實際操作時按照研究設(shè)計的要求，以某個時間點為研究的終點，收集過去某個時間范圍內(nèi)滿足研究要求的所有病例作為研究對象。該法的主要優(yōu)點是研究結(jié)果反映的是臨床實際情況，同時省錢、費(fèi)時少。缺點是存在分配偏倚，造成研究組和對照組并人間的基本特征不一致，進(jìn)而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。對于樣本數(shù)足夠大的研究，可以采用分層或配對的方法來小除非隨機(jī)分組所帶來的研究組和對照組之間的不一致，即偏倚。
3 實際臨床試驗
實驗臨床試驗與隨機(jī)臨床試驗一樣，以某個時間點為起點向前進(jìn)行研究，將所有試驗對象隨機(jī)分配到試驗組和對照組；不同的是它不要求對研究組和對照組作相同的檢 查或采用其他相同的治療手段等，它允許臨床醫(yī)生根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗修改治療方案，如改變藥物的用藥量、用藥次數(shù)等。實際臨床試驗除了擁有隨機(jī)臨床試驗的三大優(yōu)點外，它還反映了臨床藥物使用的實際情況，缺點是研究經(jīng)費(fèi)高、費(fèi)時。實際臨床試驗主要用于評價藥物的效果。
4 討論
RCT因其能有效消除藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中旬在的偏倚，目前是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中用的最多的一種方法，有人甚至把它看作使藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的金標(biāo)準(zhǔn)，但從功效和效果及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用于實踐的特性的角度來看，只是基于藥物效果而不是藥物功效的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價才更有用，更能為廣大醫(yī)藥工作者所接受。采用隨機(jī)臨床試驗的方法獲得的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果屬于功效研究，只能看做是成本功效分析，不能被認(rèn)為是成本效果分析；另外它可能會過高估計藥物治療的成本，不能反映真實世界（real would）（臨床實際）里的成本情況。PCT是一種在真實世界下評估藥物效果的一種方法，與RCT相比有了大的進(jìn)步，是一種比較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法，但由于其擁有與RCT某些相同的缺點，如費(fèi)時、費(fèi)錢、樣本數(shù)偏少及隨訪期短等，目前該法用的并不多，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于RCT。相比之 下，基于回顧性數(shù)據(jù)的觀察性研究倒不失為進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的一個行之有效的方法，由于觀察性研究省錢，費(fèi)時少，只要擁有適當(dāng)?shù)臉颖緮?shù)和和足夠的統(tǒng)計能力（statistic power），就能確保樣本的代表性和研究對象間的一致性。
本研究對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究常用的三種方法進(jìn)行了比較，比較其優(yōu)缺點，各研究者可根據(jù)研究的實際情況選擇自己認(rèn)為合適的研究方法。當(dāng)然，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究方法并不限于以上三種方法，我們還可以運(yùn)用其他的方法，如模型模擬的方法等。可以預(yù)見，在未來的幾年，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究將在控制藥品費(fèi)用中起到十分重要的作用。
參考文獻(xiàn)
【關(guān)鍵詞】 創(chuàng)新藥；臨床試驗；實驗數(shù)據(jù)；質(zhì)量控制
文章編號：1004-7484（2013）-10-5904-01
創(chuàng)新藥的研究有兩個顯著的特點，那就是漸進(jìn)性和不確定性。創(chuàng)新藥的研發(fā)是一項系統(tǒng)的工程，需要長遠(yuǎn)考慮到產(chǎn)品研發(fā)的前期、中期和后期，以及產(chǎn)品的上市。藥學(xué)研究的深度和廣度是不可預(yù)見，但是各階段的研究目的是明確的，審評重點要有側(cè)重。各階段的研究數(shù)據(jù)要做好詳實記錄，為以后各階段的相關(guān)性研究和產(chǎn)品質(zhì)量控制做好基礎(chǔ)。在創(chuàng)新藥研究的各個階段都有要注意的問題和審評的重點。
1 創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段評價核心
創(chuàng)新藥研發(fā)的I期是臨床申請，這一階段的核心是藥理毒理的評價。這一階段并不需要提供完整的藥學(xué)研究信息，重點是研究安全性相關(guān)的問題，其中包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性和無菌劑等等。在I期臨床試驗階段，藥物的劑型、規(guī)格、處方、工藝等都是不確定，生產(chǎn)批次也是有限。受試者需要在嚴(yán)格的監(jiān)護(hù)下用藥，通常受試者的數(shù)量不會太多，暴露出來的問題也是短暫的，這些原因?qū)е虏荒苓M(jìn)行完整的藥學(xué)信息分析。如果在I期臨床申請中安全性問題不能確定，或者數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全評估，那么I期臨床申請將被暫緩，通常的原因是產(chǎn)品雜質(zhì)特征明顯具有毒性和潛在毒性，或者是不能完全確定雜質(zhì)的毒性。I期臨床申請完成后，二Ⅲ期臨床申請的主要工作是臨床專業(yè)評估。這階段藥學(xué)審評的重點依然是安全性相關(guān)的問題，不過這階段重點是關(guān)注持續(xù)性更新與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，重點監(jiān)控可能影響安全性的各類變更。創(chuàng)新藥研發(fā)階段會有很多變更，這是嘗試新藥的必經(jīng)之路，變更包括生產(chǎn)工藝、規(guī)格、劑型、質(zhì)量分析等等，任何一項變更都可能影響到新藥的安全性，因此這階段將安全性相關(guān)問題與持續(xù)變更作為審評重點。
2 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段的藥學(xué)研究信息
創(chuàng)新藥的研究是一項系統(tǒng)工程，具有一定的不可預(yù)見性，研究的深度和廣度都是隨著研究的進(jìn)程不斷延伸的，很多情況是不能預(yù)知的，各個階段提交的藥學(xué)信息也是在逐漸增加，可以參考FDA和EMEA的原則，創(chuàng)新藥研究過程中各階段提交的信息量主要與以下的因素有關(guān)，包括臨床研究階段、臨床試驗類型、臨床試驗時間、受試者因素、疾病的性質(zhì)、給藥途徑以及劑量，此外還有暴露出的風(fēng)險、潛在風(fēng)險、產(chǎn)品性質(zhì)、特殊藥劑等等。這些因素都可能造成藥學(xué)信息的變更，對創(chuàng)新藥下階段的研究至關(guān)重要。通常創(chuàng)新藥的早期臨床都是原料填充膠囊，或者原料藥混懸液填充膠囊，一般不會選擇特殊劑型和一些復(fù)雜生產(chǎn)工藝。
3 藥學(xué)研究試驗數(shù)據(jù)的記錄和保存
對于創(chuàng)新藥的研究，完整和詳細(xì)的數(shù)據(jù)對于各階段的相關(guān)性研究有著重要作用。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不能超過動物安全性實驗數(shù)據(jù)提供的雜質(zhì)水平，臨床前動物試驗和臨床試驗應(yīng)該有一定的可比性，尤其是在藥物質(zhì)量方面。如果早期的臨床試驗的處方、劑型等發(fā)生變更，研究者需要將后續(xù)的臨床試驗數(shù)據(jù)與早期的臨床試驗進(jìn)行對比性研究，對臨床試驗進(jìn)行風(fēng)險評估。新藥在上市時需要有完整的質(zhì)量控制體系，而研究階段的數(shù)據(jù)將作為質(zhì)量控制的重要依據(jù)。創(chuàng)新藥的質(zhì)量控制體系都是依據(jù)原始數(shù)據(jù)建立的，比如臨床前安全性試驗樣品數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)試驗樣品數(shù)據(jù)以及各階段臨床試驗樣品數(shù)據(jù)（包括雜質(zhì)水平、劑型、制備工藝、溶出行為等）等等。因此，在創(chuàng)新藥研究的過程中一定要做好數(shù)據(jù)的記錄和保存，詳實的記錄為以后產(chǎn)品上市打下堅實基礎(chǔ)，尤其注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累，例如分析報告、批次生產(chǎn)記錄和圖譜等等。
4 臨床試驗用藥物制備的要求
現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第三十五條規(guī)定：臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的車間制備。I期臨床研究開始將藥物用于人體試驗，執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有助于保證受試者的安全。在早期臨床試驗階段，可能只需要制備一個批次的藥物制劑，且可能僅需要小規(guī)模樣品，早期（尤其是I期）臨床試驗樣品制備具有其特殊性。2008年7月FDA了《I期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，詳細(xì)闡述了I期臨床試驗樣品生產(chǎn)落實CGMP的問題，建議采用藥物質(zhì)量控制（QC）原則作為CGMP的一部分保證I期臨床試驗樣品的質(zhì)量和安全性。質(zhì)量控制原則的主要內(nèi)容包括：確定的書面操作規(guī)程；適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境：有關(guān)生產(chǎn)（包括檢測）準(zhǔn)確一致的記錄數(shù)據(jù)。該指導(dǎo)原則對確定I期臨床試驗樣品的生產(chǎn)環(huán)境給出了詳細(xì)建議，詳細(xì)闡述了I期臨床試驗用樣品推薦的CGMP要求，對國內(nèi)創(chuàng)新藥早期臨床試驗樣品的制備有較好的參考意義。
5 Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗樣品
Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗結(jié)果是支持NDA申請安全性和有效性的重要內(nèi)容，Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗樣品質(zhì)量控制信息也是NDA申請的藥學(xué)審評的關(guān)注重點之一。為了在今后能夠生產(chǎn)出與Ⅲ期臨床試驗樣品一致的產(chǎn)品，NDA申請的質(zhì)量控制研究需要各種質(zhì)量控制的信息，包括臨床前和臨床安全性、有效性研究數(shù)據(jù)等等，特別是Ⅲ期關(guān)鍵性臨床試驗樣品的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)。一定要注意樣品數(shù)據(jù)記錄的完整和詳實，要把樣品的制備工藝、工藝控制、處方以及體內(nèi)吸收等數(shù)據(jù)完整記錄保存，除了實驗數(shù)據(jù)外，與療效相關(guān)的理化性質(zhì)和生產(chǎn)批次也是記錄的重點。Ⅲ期是關(guān)鍵的臨床試驗，其周期往往很長，受試者的數(shù)量較多，創(chuàng)新藥的樣品批次較多，這些都是需要注意的問題。
6 小 結(jié)
綜上所述，創(chuàng)新藥的研發(fā)有著一定的特點和規(guī)律，創(chuàng)新藥研發(fā)過程中，藥學(xué)研究的深度和廣度都是在不斷延伸的，各個研究階段的研究重點不同，但相互之間又有關(guān)聯(lián)。藥學(xué)審評是創(chuàng)新藥研究過程的重點，需要考慮到研究的漸進(jìn)性和不確定性，建立科學(xué)合理的審評機(jī)制。同時要做好各階段研究數(shù)據(jù)的記錄和保存，這些數(shù)據(jù)為各階段的相關(guān)性研究提供依據(jù)，也為產(chǎn)品上市后的質(zhì)量控制體系提供數(shù)據(jù)支持。
參考文獻(xiàn)
1 藥物臨床試驗中存在的問題
臨床試驗展示了中醫(yī)藥對人類疾病具有良好的療效，如中藥治療濕疹、青蒿治療瘧疾以及砒霜治療白血病［2 －4］。中醫(yī)藥的臨床研究中還存在諸多問題［5］，不及時解決會制約中醫(yī)藥的快速發(fā)展，影響中醫(yī)藥的療效評價以及國際認(rèn)可度。列舉如下: ( 1) 大規(guī)模、多中心或隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗極少; ( 2) “隨機(jī)”概念的誤用或濫用，中藥試驗的對照設(shè)置不合理，如中藥與中藥比較的臨床試驗; ( 3) 存在發(fā)表偏倚和系統(tǒng)誤差使結(jié)果不可靠，療效評價指標(biāo)選擇不當(dāng)，療效評價未能體現(xiàn)中醫(yī)特色; ( 4) 臨床試驗報告不規(guī)范，未按照CONSORT 報告標(biāo)準(zhǔn); ( 5) 尚未建立達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗機(jī)構(gòu)和評價機(jī)構(gòu)，缺乏對現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的研究綜合。這些問題導(dǎo)致中醫(yī)藥高級別的臨床證據(jù)嚴(yán)重匱乏，以至于有學(xué)者感嘆“再不做中醫(yī)藥臨床療效的系統(tǒng)評價了”。( 6) 絕大多數(shù)的中醫(yī)藥 RCT 發(fā)表于我國的中文學(xué)術(shù)期刊，鮮為西方醫(yī)學(xué)界所知，其有關(guān)的療效結(jié)果很難在國際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域交流; ( 7) 由于語言條件的限制、由于循證醫(yī)學(xué)的模式及其方法技術(shù)剛被引入我國，因而針對這些中醫(yī)藥 RCT 而制作的系統(tǒng)評價更是鳳毛麟角，限制了西方醫(yī)務(wù)工作者對中醫(yī)藥安全、價廉、簡便特點的認(rèn)識。因為其結(jié)論總包含“我們還需要設(shè)計優(yōu)良、大樣本多中心的臨床研究［6 －8］”。
2 大樣本多中心臨床試驗的必要性和可行性
大樣本隨機(jī)臨床試驗是評估某些治療措施的最佳方法，尤其適用于上市藥品后的再評估，是循證醫(yī)學(xué) (求證醫(yī)學(xué)) 的良好實踐［9］。大樣本多中心隨機(jī)對照臨床試驗是藥品上市后療效再評價的最佳方法，可公正地評估藥品的長期療效和安全性，評估藥物治療對患者生存狀況及并發(fā)癥的影響，并可產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
3 大樣本臨床試驗的管理與質(zhì)量控制
大型臨床試驗一般是由醫(yī)療科研人員發(fā)起，為解決醫(yī)學(xué)領(lǐng)域某些尚待解決的重要問題進(jìn)行的臨床研究，主要目的是評估某種防治措施對患者生存率及重要臨件的影響［10］。大型臨床試驗所涉及的分中心多，研究時間長，樣本量大，在實施前、實施過程中，數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制方面的任何問題都會影響試驗的質(zhì)量和結(jié)果的真實性，因此必須有一套合理的科學(xué)管理和質(zhì)量控制規(guī)范，才能保證研究質(zhì)量。
3. 1 構(gòu)建三級質(zhì)控體系是進(jìn)行質(zhì)量控制的重要手段
本課題建立了由項目負(fù)責(zé)人、試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)專家組共同構(gòu)成的三級質(zhì)控體系。在每個項目組內(nèi)設(shè) 1 名專業(yè)質(zhì)控員進(jìn)行臨床試驗的“一級質(zhì)控”，專業(yè)質(zhì)控員一般是項目負(fù)責(zé)人。專業(yè)質(zhì)控員在本試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下，認(rèn)真把好藥物臨床試驗質(zhì)量第一關(guān)。試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人一般是科主任，由科主任對臨床試驗過程進(jìn)行“二級質(zhì)控”，更有利于監(jiān)管工作的順利進(jìn)行。機(jī)構(gòu)辦公室聘請專職和/或兼職專家組，對所有在研項目實施“三級質(zhì)控”，負(fù)責(zé)每月組織對所有在研項目進(jìn)行定期或不定期檢查，以及對在研項目進(jìn)行結(jié)題前的終末質(zhì)量檢查。正因為有如此眾多的質(zhì)控人員的參與，方能保證高質(zhì)量地完成臨床試驗。
3. 2 建設(shè)過硬的研究團(tuán)隊
上市藥品的大樣本多中心臨床試驗與新藥臨床試驗不同，研究者培訓(xùn)由課題領(lǐng)導(dǎo)小組統(tǒng)一負(fù)責(zé)，由于協(xié)作單位多、觀察周期長、方法學(xué)要求高、主要評價終點事件的發(fā)生情況，方案實施起來難度較大，而且協(xié)作單位并非都是國家批準(zhǔn)的藥品臨床試驗研究基地，因此必須采取有針對性的措施，進(jìn)行有效的研究者培訓(xùn)，保證多中心臨床試驗遵循 GCP 和試驗方案的要求實施。評估成績好的課題有多方面因素，建設(shè)過硬的研究團(tuán)隊必不可少。課題負(fù)責(zé)人及相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)對課題研究高度重視，多指派專人管理研究藥品、專人負(fù)責(zé)研究過程，如病例的納入、檢查等，研究人員全部經(jīng)過培訓(xùn)，相互配合，在繁忙的臨床工作中做好課題研究。團(tuán)隊創(chuàng)新意識較強(qiáng)，積極進(jìn)行臨床試驗國際網(wǎng)站注冊，并注意及時總結(jié)、; 研究基礎(chǔ)好，方案設(shè)計比較成熟，優(yōu)化方案階段未占用過多的時間，也是實驗順利實施的保障因素。
3. 3 重視課題中期培訓(xùn)
知情同意書、病例報告表、藥物發(fā)放回收記錄表這些關(guān)鍵表格是整個試驗的主要數(shù)據(jù)來源，表格的填寫情況也從側(cè)面反映了研究者的依從性、受試者的依從性、試驗數(shù)據(jù)的真實性等方面的問題。查看研究者是否如實、詳盡、及時、完整、準(zhǔn)確地填寫了各項表格，是監(jiān)查工作的重點內(nèi)容，規(guī)范化地填寫研究表格則是平時研究工作的重點［11］。針對病例報告表填寫和修改不規(guī)范的問題，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)研究人員在填寫時要仔細(xì)、認(rèn)真。應(yīng)對研究人員進(jìn)行中期培訓(xùn)，強(qiáng)化對研究方案和操作標(biāo)準(zhǔn)的掌握，減少筆誤。確保作為診斷和療效評價工具的量表評定的一致性、證候診斷準(zhǔn)確性，對檢測的方法也要進(jìn)行評價，以保證研究數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確。通過培訓(xùn)還可以交流經(jīng)驗，進(jìn)一步掌握納入標(biāo)準(zhǔn)，提高患者依從性，降低脫落率。分中心的質(zhì)量控制也應(yīng)加強(qiáng)，課題組要到分中心進(jìn)行巡察。
3. 4 加強(qiáng)研究過程管理
3. 4. 1 保證病例報告表( CRF) 的質(zhì)量 由于研究者的背景、臨床操作能力、工作的嚴(yán)謹(jǐn)程度及測量偏差等因素的影響，都會給最終的結(jié)果帶來偏倚，因此進(jìn)行研究者的培訓(xùn)，培養(yǎng)試驗的責(zé)任心，把握好較易出錯的環(huán)節(jié)就顯得頗為重要。在進(jìn)行 CRF 表填寫之前詳細(xì)了解填寫說明，用正確的方法將所涉及道德任何試驗數(shù)據(jù)、結(jié)果、檢查都要詳細(xì)、如實記錄在原始的 CRF 表中，完成填寫后要自我檢查，這樣可以進(jìn)來避免紕漏，如有修改要簽名填寫修改時間。此外，CRF 表應(yīng)完整記錄受試者的治療過程，包括合并用藥的情況、出現(xiàn)不良事件的情況等。應(yīng)詳細(xì)詢問，跟蹤觀察。要注意有其他疾病的患者合并用藥的問題以及有肝功能、腎功能等實驗室檢查異常者的隨訪，以確定是否是藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)要如實記錄。
3. 4. 2 充分調(diào)動監(jiān)查員的積極性 臨床監(jiān)察員的工作最核心的是去各家醫(yī)院檢查項目的執(zhí)行情況，具體包括: ( 1) 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案; ( 2) 試驗用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄; ( 3) 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜;( 4) 監(jiān)查并如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正;( 5) 監(jiān)查員每次訪視后均要作一書面報告遞送研究者，報告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等，并存檔。這樣一方面能夠保證研究者的積極性，一方面了解受試者的不良反應(yīng)及其依從性，因此在試驗實施階段，充分調(diào)動監(jiān)查員的積極性，進(jìn)行每月一次的監(jiān)查，對于提高試驗質(zhì)量，保障試驗順利完成具有重要意義。
3. 4. 3 加強(qiáng)臨床試驗藥物的管理 藥物管理應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“試驗藥物管理 SOP”，注重細(xì)節(jié)管理; 接受藥物時認(rèn)真核對標(biāo)簽上的名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量等，檢查批號是否與藥物檢驗報告單一致。藥物管理員嚴(yán)格按照藥物隨機(jī)編號依次分發(fā)，以確保臨床試驗的隨機(jī)性。根據(jù)試驗方案的要求設(shè)計用藥記錄卡，并指導(dǎo)受試者記錄，試驗結(jié)束后收回作為原始文件保存，并可依此評價受試者用藥的依從性。在回收試驗用藥時，認(rèn)真清點，將剩余數(shù)量如實記錄。可設(shè)獨(dú)立的藥品儲藏室，并嚴(yán)格做好藥物的“三專”管理，即“專人、專柜、專簿”。由各專業(yè)設(shè)專人負(fù)責(zé)嚴(yán)格按照試驗方案及隨機(jī)號進(jìn)行藥物的接受、存儲及發(fā)放回收等，藥物儲存在專用的儲存室及儲存柜，以保證藥品按照規(guī)定的溫度、濕度、三防等要求進(jìn)行儲存，同時，用專簿對所有藥物的進(jìn)出進(jìn)行登記備案。
3. 5 獨(dú)立的數(shù)據(jù)管理中心
數(shù)據(jù)管理中心設(shè)立在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)管理中心，不直接參與臨床試驗，對錄入的電子病歷資料進(jìn)行核查、鎖定、統(tǒng)計和分析等，保證了試驗結(jié)果的客觀性。
3. 6 慎重選擇研究分中心
研究分中心的選擇很重要，需要考慮受試者來源、地區(qū)性甚至種族差異、有關(guān)的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、所需協(xié)作單位的數(shù)量、協(xié)作單位的入選條件、協(xié)作單位對課題研究的重視程度等因素［12］，還要通過其學(xué)科發(fā)展規(guī)模和水平評估可能入組病例的數(shù)量，要考察其研究人員結(jié)構(gòu)和同期所承擔(dān)課題的數(shù)量，考察分中心的硬件條件，如是否具備課題研究所需的檢測設(shè)備，還要考慮對分中心監(jiān)查和聯(lián)絡(luò)的方便。分中心的選擇直接影響研究質(zhì)量和進(jìn)度，甚至參加單位的網(wǎng)絡(luò)問題也會導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)上傳不及時。因此，在最初選擇研究分中心時就應(yīng)把好關(guān)，加強(qiáng)對協(xié)作單位的組織管理，在實施過程中出現(xiàn)問題及時處理，在研究進(jìn)程中如果個別單位各種原因研究進(jìn)度和質(zhì)量不能達(dá)到課題要求，應(yīng)及時報告項目組進(jìn)行調(diào)整，重視發(fā)揮臨床試驗分中心的作用，加強(qiáng)協(xié)作醫(yī)院的培訓(xùn)監(jiān)查工作，為以后課題順利開展奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】 大規(guī)模臨床研究；動態(tài)管理；中醫(yī)藥
大規(guī)模臨床試驗以樣本量大、研究單位多、觀察周期長為其主要特征，在跨地區(qū)、多個協(xié)作單位參加的情況下，如何對試驗過程進(jìn)行有效管理是提高研究質(zhì)量的保證。國外發(fā)達(dá)國家大規(guī)模臨床試驗開展較早，同時網(wǎng)絡(luò)化程度高。國內(nèi)由于網(wǎng)絡(luò)、平臺、人員等因素，阻礙了臨床試驗電子化的進(jìn)程，許多研究單位無法實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化，只能實行終點管理的模式。
“芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗研究”(MISPS-TCM)為國家科技攻關(guān)項目，在全國東、西、南、北、中設(shè)有14個臨床試驗分中心，75個參加醫(yī)院，采用多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗的方法，計劃納入4 000例受試者。此項目就目前國內(nèi)現(xiàn)有的條件，實現(xiàn)了臨床研究的動態(tài)管理，為研究的整體質(zhì)量提供了保障。以下將從研究實施、藥物運(yùn)送、數(shù)據(jù)管理等幾個方面闡述。
1 研究實施
MISPS-TCM項目采用中心隨機(jī)化的方法，各個參加醫(yī)院的研究者通過撥打電話(許多研究單位無法實現(xiàn)Internet連接)，接入臨床研究語音應(yīng)答系統(tǒng)(CRIVRS，中國中醫(yī)科學(xué)院)，按照語音提示進(jìn)行操作，逐步完成對受試者的篩選、隨機(jī)化和藥物指定等工作。如果受試者狀態(tài)改變(中止或完成試驗)，也需要及時向系統(tǒng)進(jìn)行注冊。
臨床研究者有任何與研究有關(guān)的問題都可以通過電話與試驗中心聯(lián)系，試驗中心工作人員盡快給予解決，重要問題及時向課題領(lǐng)導(dǎo)小組匯報。臨床研究語音應(yīng)答系統(tǒng)(CRIVRS)與Internet對接，生成入組信息數(shù)據(jù)庫，并提供網(wǎng)上瀏覽，試驗中心人員登陸網(wǎng)站后，可以了解各個中心的進(jìn)展動態(tài)。
2 藥物運(yùn)送
大規(guī)模臨床試驗有其固有的特點，樣本量大，觀察周期長，這樣就不能將所有的藥物一次性生產(chǎn)出來，也不能一次將藥物運(yùn)送到每個研究單位，否則就會帶來一系列的問題，比如藥物有效期、藥物浪費(fèi)、研究單位藥物存放等等問題。
MISPS-TCM項目采取了分批生產(chǎn)編盲、分次運(yùn)送的方法。第一批藥物在估算75家單位3個月用量的基礎(chǔ)上生產(chǎn)，第一次運(yùn)到每個單位的藥物為36例受試者3個月的用量，以后根據(jù)各個研究單位的進(jìn)度，逐漸補(bǔ)充。當(dāng)某個單位藥物存量達(dá)到系統(tǒng)最低限度時，CRIVRS系統(tǒng)將發(fā)出藥物運(yùn)送單給藥廠管理員，藥廠管理員按照清單提供的信息，將藥物通過“宅急送”送達(dá)各個參加單位，同時將送出的藥物編號對系統(tǒng)進(jìn)行登記，供這個參加單位申請使用。參加醫(yī)院的藥物管理人員收到藥品后，同樣要對系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。這樣就達(dá)到藥物運(yùn)送的動態(tài)管理，邊使用、邊生產(chǎn)、邊運(yùn)送，解決了一系列的問題。
3 數(shù)據(jù)管理
數(shù)據(jù)管理貫穿于臨床研究的各個環(huán)節(jié)，大致可分為數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計、報告存檔3個階段，各階段數(shù)據(jù)管理側(cè)重點不同，操作方法不同，但目的都是要保證研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量[1]。前兩步對可靠原始資料的獲得至關(guān)重要。大規(guī)模臨床試驗的研究時間跨度長，研究中心多且分布于各地，樣本數(shù)量大，包含大量數(shù)據(jù)的記錄、保存、整理等工作，紙型的病歷報告表(CRF)如果管理不當(dāng)，在填寫、轉(zhuǎn)交、保存等過程中容易缺失、破損，導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，影響數(shù)據(jù)的完整性。在臨床研究中，同樣強(qiáng)調(diào)對患者當(dāng)時情況的及時觀察與記錄，保證信息的準(zhǔn)確、真實，因此，必須在規(guī)定的時點觀察并填寫各項數(shù)據(jù)，否則時效性也得不到保證。
要解決這些問題，必須進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，而臨床資料及時傳輸是質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。網(wǎng)上提交是實現(xiàn)數(shù)據(jù)采集及時性的最理想方法，國外發(fā)達(dá)國家逐步實現(xiàn)臨床研究的電子化，整個研究過程在Internet上實現(xiàn)，基本脫離了紙質(zhì)材料。國內(nèi)由于條件的限制，臨床研究數(shù)據(jù)仍以紙質(zhì)CRF為載體，所以紙質(zhì)CRF提交仍處于主導(dǎo)地位。MISPS-TCM項目采用傳真的方式實現(xiàn)CRF的即時提交，保證資料的時效性。
轉(zhuǎn)貼于
臨床試驗中心和數(shù)據(jù)管理中心收到傳真資料后，對CRF記錄的信息進(jìn)行初步審查，包括納入病例是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)、是否有缺項漏項、字跡是否能清晰辨認(rèn)、有無修改等。將沒有疑問的數(shù)據(jù)錄入建好的數(shù)據(jù)庫，并在錄入的過程中進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)庫；有疑問的數(shù)據(jù)填寫疑問表，及時交與臨床監(jiān)查員，由臨床監(jiān)查員向臨床研究者進(jìn)行質(zhì)詢核對，修改并簽字，說明出現(xiàn)問題原因。隨著試驗病例資料的傳入，同步錄入數(shù)據(jù)，當(dāng)試驗結(jié)束后數(shù)據(jù)庫也完成。這樣可以隨時對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，并防止數(shù)據(jù)在試驗結(jié)束后被修改，還可以很方便地進(jìn)行中期分析，及早發(fā)現(xiàn)問題，特別是對于多中心的臨床試驗。通過動態(tài)數(shù)據(jù)管理，邊收集、邊整理、邊核查、邊錄入，及時糾正發(fā)生的問題，為統(tǒng)計分析提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
4 討論
隨著信息技術(shù)的發(fā)展，借助信息技術(shù)來提高臨床試驗數(shù)據(jù)收集和處理的效率、進(jìn)行試驗過程的協(xié)調(diào)和管理正日益普及。FDA已經(jīng)開始接受完整的電子化申報資料并對電子申報實行優(yōu)先評審，促進(jìn)了臨床研究電子化進(jìn)程。各國的軟件開發(fā)商已經(jīng)開發(fā)了不少專業(yè)的臨床數(shù)據(jù)管理軟件，其中較為成熟的有Oracle公司的Clinical， Phase Forward 公司的Clintrial、Clintrace和InForm，國內(nèi)開發(fā)的用于臨床數(shù)據(jù)管理的專業(yè)軟件ClinAdmin等。這些軟件系統(tǒng)具有規(guī)范化的研究設(shè)計、電子CRF的設(shè)計、電子數(shù)據(jù)獲取，全面的臨床試驗信息管理，在線受試者招募，基于Web技術(shù)的加密的數(shù)據(jù)傳輸?shù)裙δ埽軌驇椭R床研究人員輕松地實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理。國內(nèi)計算機(jī)網(wǎng)路技術(shù)目前還只是局限于某些環(huán)節(jié)和某些單位，不能實現(xiàn)“信息流”的全面流通。MISPS-TCM項目立足于國內(nèi)的具體情況，采用電話網(wǎng)絡(luò)與Internet對接，實現(xiàn)了大規(guī)模臨床試驗的動態(tài)管理，對臨床試驗中各個環(huán)節(jié)實施實時的信息交換、數(shù)據(jù)核查和監(jiān)管、加強(qiáng)試驗中各類研究人員的相互協(xié)作，這對有效控制偏倚，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量具有非常積極的作用。
